激素(hormone)是內分泌學的最基本概念，是指一類由內分泌器官產生，經血循環(huán)運輸到靶器官或組織發(fā)揮效應的微量化學物質。隨著對內分泌疾病認識的加深，內分泌學的相關概念也得到了深化。 1．激素概念的范圍顯著擴大。細胞因子、生長因子、神經遞質、神經肽等都是重要的化學信使，這些化學信使與經典激素雖有一些不同，但都有如下共同的特征：①作為細胞-細胞間通訊的化學信使；②調節(jié)機體的代謝，協調機體各器官、系統的活動以維持內環(huán)境穩(wěn)定，并參與細胞生長、發(fā)育和死亡的調控；③具有相同的作用模式：與靶細胞特定的受體結合方可發(fā)揮作用，可以共用相同的信號傳導途徑；④在生物學效應上相互交叉。基于這些共性，細胞因子、生長因子、神經遞質、神經肽等都可歸于激素范疇。因此，激素在廣義上相當于化學信使的總稱，是一種參與細胞內外聯系的內源性信息分子和調控分子。按化學本質可將激素分為兩類：蛋白質（肽）類與非蛋白質類。蛋白質類包括了蛋白、肽和多肽類激素，如胰島素、胃泌素、甲狀旁腺素和降鈣素等：而非蛋白質類則包括類固醇激素（如黃體酮、雌二醇、皮質類固醇、維生素D等）、氨基酸衍生物（如色氨酸衍生物：5-羥色胺、褪黑素等，酪氨酸衍生物：多巴胺、腎上腺素、甲狀腺素等）和脂肪酸衍生物（如前列腺素、血栓素等）。各類激素傳遞信息的方式不盡相同，按其作用的受體又可分為膜受體激素和核受體激素。前者是親水性的，又稱親水性激素；后者為脂溶性的，又稱脂溶性激素。膜受體激素不能自由透過脂性細胞膜，需要和細胞膜上特異性受體結合，形成配體-受體復合物得以使信息傳遞至細胞內，進而激活細胞內的第二信使系統。這類激素包括肽類激素、神經遞質、生長因子、前列腺素等。非蛋白質類激素大都為作用于核受體的激素，其受體位于細胞內，它可以自由穿透胞膜及核膜，并識別和結合細胞核或細胞質內相應受體上的專一DNA序列，誘導靶基因轉錄活性，完成配體受體復合物的二聚化、磷酸化等，以此調節(jié)靶基因的表達與轉錄，改變細胞功能。 2．具有內分泌功能的細胞種類眾多。經典的內分泌腺體是由多數內分泌細胞聚集形成，如腦垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胰島、腎上腺和性腺等，共同組成傳統的內分泌系統。而非經典內分泌器官（如心血管、肝、胃腸道、皮膚、免疫等組織器官）亦具有內分泌功能。如：產生促胸腺生成素、胃泌素、促胰液素、促紅細胞生成素、腎素-血管緊張素等激素的分泌細胞分散于相應的器官；分泌前列腺素以及胰島素樣生長因子、表皮生長因子、神經生長因子、血小板源性生長因子等各種生長因子的細胞則廣泛分布于全身組織中；還有一些具有內分泌功能的神經細胞集中于下丘腦的視上核、室旁核、腹正中核及附近區(qū)域，其分泌的肽類激素亦稱神經激素，可直接作用于相應的靶器官或靶細胞，也可通過垂體分泌間接調控機體的生理代謝過程。 3.在經典內分泌學概念中，內分泌細胞及所分泌的激素是特異性的，即一種內分泌細胞只產生一種激素，一種激素也只由一種內分泌細胞產生。新的研究結果則表明一種內分泌細胞可產生幾種激素，而同一種激素也可由不同部位的內分泌細胞產生。譬如，同一種垂體細胞可產生黃體生成素(LH)和濾泡刺激素(FSH)；而生長抑素既可由下丘腦神經元產生，也可由甲狀腺C細胞、胰島D細胞及中樞和外周神經的許多神經元產生。既往認為一個基因只對應于一種肽類激素的概念也已改變，某些肽類激素的基因由于不同啟動子的作用，其轉錄本的大小不一，使最后的蛋白質產物不同。有些肽類激素在不同的組織中存在的主要形式不同，可出現同一基因產生不同形式激素的現象。 4.在激素概念演變的同時，對其分泌方式的認識也不斷更新。經典的內分泌(endocrine)概念是相對于外分泌(exocrine)而言的，指激素釋放入血循環(huán)，并轉運至相應的靶細胞發(fā)揮其生物學效應。廣義的概念則認為激素不僅能通過傳統的內分泌方式起作用，還可通過鄰（旁）分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)、并列分泌(juxtacrine)、腔分泌(solinocrine)、胞內分泌(intracrine)、神經分泌(neurocrinc)和神經內分泌(neuroendocrine)等方式發(fā)揮作用。而且一種激素還可以幾種不同的方式起作用。 5.內分泌系統與神經系統、免疫系統的內在聯系日益緊密，構成神經、內分泌、免疫網絡，調控生物整體功能。三者之間存在著廣泛的信息交流，可對感受的信息進行加工、處理、存貯及整合。神經系統通過廣泛的外周神經突觸及神經細胞分泌的神經遞質、內分泌激素、細胞因子等共同調控免疫系統的功能；免疫系統通過免疫細胞產生的多種細胞因子和激素樣物質反饋作用于神經內分泌系統，這種雙向的復雜作用使兩個系統內或系統之間得以相互作用、相互調節(jié)。如免疫細胞產生的多種細胞因子，諸如多種白介素、干擾素、腫瘤壞死因子等，可以不同方式參與自身免疫性內分泌疾病的發(fā)病，損傷內分泌細胞（特發(fā)性垂體前葉功能減退和尿崩癥）或促進HLA-Ⅱ類抗原異常表達（甲狀腺功能亢進時甲狀腺細胞上畸變的HLA-DR抗原的表達）。而細胞因子形成的細胞因子網絡對激素的作用與調節(jié)也有重大意義。如白介素（IL-l、IL-2、IL-3、IL-6）、腫瘤壞死因子(TNF)等，可刺激下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)，從而使ACTH和皮質醇分泌增加；IL-6還能刺激GH、PRL、LH和FSH的分泌。胰島素樣生長因子(IGF-1、IGF-2)、表皮生長因子（EGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)及轉移生長因子-α(TGF-α)等對激素的分泌和旁分泌的調節(jié)都有一定的作用等。因此，神經-內分泌-免疫網絡的聯系對各系統的生理功能和機體的整體功能是必不可少的，其中任何環(huán)節(jié)的紊亂均不可避免地影響其他系統的功能。 在胚胎形成直至青春發(fā)育期，整個機體處于不斷的生長、發(fā)育和成熟階段，內分泌系統本身也在不斷的發(fā)育和成熟中，而內分泌系統的功能與胎兒器官的形成、分化與成熟以及青少年的生長發(fā)育、生理功能、免疫機制等密切相關。在此過程中，激素產生、分泌、結構和功能異常均可造成內分泌疾病。如：下丘腦-垂體是機體最重要的內分泌器官，是內分泌的樞紐,可以分泌多種激素，控制甲狀腺、腎上腺、性腺等內分泌器官的活動。若先天性下丘腦-垂體發(fā)育不良，則會造成甲狀腺素、促腎上腺皮質激素、促性腺激素分泌異常，引起相應的癥狀。在青春發(fā)育期開始前，性腺的生長發(fā)育過程緩慢，下丘腦-垂體-性腺軸功能處于較低水平，而隨著促性腺激素釋放激素脈沖分泌頻率和峰值的逐漸增加，LH和FSH的脈沖分泌峰也隨之增高，青春發(fā)育啟動，繼而出現第二性征和性器官發(fā)育。下丘腦-垂體-性腺軸功能異常，兒童則出現性發(fā)育異常（性發(fā)育遲緩、性早熟）。甲狀腺素影響胎兒神經系統的成熟，促進兒童的生長發(fā)育，調節(jié)新陳代謝，若先天性甲狀腺激素分泌不足，則可引起智力落后、身材矮小等癥狀。生長激素是影響兒童身體增長的重要激素，若垂體生長激素缺乏導致生長激素缺乏癥，則引起兒童身材矮小。 兒童內分泌疾病的種類與成人不同，部分內分泌疾病的臨床特征、發(fā)病機制、治療手段與成人也有較大區(qū)別，而且兒童內分泌疾病在不同的年齡階段各有特點。根據不同的病因，兒童內分泌疾病可分為7大類；①激素產生減少引起的功能減退；②激素產生過多引起的功能亢進；③突變基因編碼生成的異常激素分子不能產生生理功能，或激素受體基因或受體后的分子突變使受體不能與其配體結合和受體后信號傳導障礙，產生激素抵抗綜合征（激素不敏感綜合征）；④激素合成后的轉運代謝異常；⑤激素分解代謝障礙：⑥多種激素異常；⑦多內分秘腺體自身免疫病和內分泌腺腫瘤。兒童常見的內分泌疾病主要有生長遲緩、性分化異常、性早熟、甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病、尿崩癥等。若患兒在出生后即存在生化代謝紊亂和激素功能障礙，則嚴重影響其智能和體格發(fā)育。若未能早期診治，易造成殘疾甚至夭折，如先天性腎上腺皮質增生癥（失鹽型）、先天性甲狀腺功能減低癥等。許多環(huán)境因素也可引起內分泌疾病，如生態(tài)環(huán)境中碘缺乏導致的地方性甲狀腺腫及甲狀腺功能減低癥，經濟發(fā)達地區(qū)高熱量飲食導致肥胖癥。此外還有一些是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下引起的內分泌疾病，如糖尿病等。主要由環(huán)境因素所致的內分泌疾病也常有遺傳學背景，但非單基因缺陷，而是多基因（包括多態(tài)性）異常所致。 兒童內分泌疾病一旦確診，大多需要終生替代治療，治療劑量需個體化，并根據病情以及生長發(fā)育情況及時調整。在治療的過程中需要密切隨訪，以保證兒童正常的生長發(fā)育。自1922年始，先后分離、提純了胰島素等為數眾多的類固醇激素、多肽激素，并陸續(xù)應用于內分泌疾病的治療，取得較好的療效。隨著生物技術的不斷改進，現已生產出多種高純度激素、細胞因子、生長因子等制劑，如吸收特別迅速的賴脯胰島素(lispro)和吸收特別緩慢的甘精胰島素(glarging)，以及重組人生長激素(rhGH)、促性腺激素釋放激素類似物的緩釋劑(GnRHa)、生長激素抑制激素(SS)等，并已廣泛應用于臨床。與此同時，隨著分子生物學的發(fā)展，針對多種基因缺陷的靶點治療為這些疾病的治療帶來可能。 近年來，隨著激素測定技術快速發(fā)展，放射免疫分析法(RIA)、酶聯免疫吸附法( ELISA)、熒光免疫法(FIA)和化學發(fā)光免疫法(CIA)、免疫放射分析法(IRMA)等各種精確測定方法的廣泛應用，以及一系列具有臨床診斷價值的動態(tài)試驗（興奮或抑制）方法的建立和完善，極大地提高了內分泌疾病的臨床診斷水平。內分泌腺的影像學檢查，如B超、CT、SPECT、PET和MRI等大大提高了內分泌疾病定位診斷的水平。分子生物學技術在臨床研究中的應用，促進了新的疾病的發(fā)現。通過基因克隆和測序的手段來診斷單基因遺傳病已不困難。隨著更多、更新細胞分子生物學技術的深入發(fā)展和臨床應用，兒科內分泌學的理論概念也會不斷更新,不斷發(fā)展。
|
