一、糖代謝障礙 糖原累積病 糖原累積病(glycogen storage disease, GSD)是一類糖代謝障礙性遺傳病。由于糖原分解或合成過程中各種酶缺乏，以致糖原（正�；虍惓＝Y(jié)構(gòu)）累積在肝臟、肌肉、心臟、腎臟等組織而造成一系列的臨床癥狀。糖原合成主要通過四個環(huán)節(jié)：葡萄糖磷酸化；尿苷二磷酸葡萄糖生成，α-1,4糖苷鍵； α-1,6糖苷鍵。糖原分解是糖原在磷酸化酶作用下，將α-1,4糖苷鍵分解生成1-磷酸葡萄糖，再由脫支酶作用，將， α-1,6糖苷鍵水解生成游離的葡萄糖。缺乏糖原代謝有關(guān)的酶，糖原合成或分解則發(fā)生障礙，導(dǎo)致糖原沉積于組織中而致病。根據(jù)酶缺陷和受累組織，GSD可分為11型。其中I、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝臟病變?yōu)橹�，Ⅱ�?span lang="EN-US">V、Ⅶ型以肌肉組織受損為主，以I型GSD最為多見。除Ⅷ、Ⅸ型為X連鎖隱性遺傳外，其他為常染色體隱性遺傳。發(fā)病率約為l/20 000～1/25 000。I型糖原累積病是由于肝、腎等組織中葡萄糖-6-磷酸酶活牲缺陷所造成，是糖原累積病中最為多見者，約占總數(shù)的25%。 糖是主要的供能物質(zhì)，人體所需能量的50%～70%來自糖。糖原是動物體內(nèi)糖的儲存形式，廣泛存在于各種組織的細(xì)胞內(nèi)，尤以心、肝、肌肉為主。正常肝和肌肉分別含有約4%和2%的糖原，肝糖原的含量<70mg/g組織，肌糖原的含量<15mg/g組織。肝糖原是血糖的重要來源，肌糖原可供肌肉收縮的急需。 正常情況下，葡萄糖-6-磷酸酶分解葡萄糖占肝糖原分解所得葡萄糖的90%，在維持血糖穩(wěn)定方面起主導(dǎo)作用。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏時，糖原的分解過程發(fā)生障礙，致使過多的糖原貯積在肝、腎中，不僅導(dǎo)致其體積明顯增大，而且其功能也受到損害。正常人在血糖過低時，胰高糖素分泌隨即增高以促進(jìn)肝糖原分解和葡萄糖異生過程，生成葡萄糖使血糖保持穩(wěn)定。I型GSD患兒則由于葡萄糖-6-磷酸酶的缺陷，6-磷酸葡萄糖不能進(jìn)一步水解成葡萄糖，因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不僅不能提高血糖濃度，卻使大量糖原分解所產(chǎn)生的部分6-磷酸葡萄糖進(jìn)入糖酵解途徑；同時，由于6-磷酸葡萄糖的累積，大部分1-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原；而低血糖又不斷導(dǎo)致組織蛋白分解，向肝臟輸送葡萄糖異生原料，這些異常代謝都加速了肝糖原的合成。糖代謝異常同時還造成了脂肪代謝紊亂，亢進(jìn)的葡萄糖異生和糖酵解過程不僅使血中丙酮酸和乳酸含量增高導(dǎo)致酸中毒，還生成了大量乙酰輔酶A，為脂肪酸和膽固醇的合成提供了原料；同時還產(chǎn)生了合成脂肪和膽固醇所必需的還原型輔酶I（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH）和還原型輔酶Ⅱ(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH)。此外，低血糖還使胰島素水平降低，促進(jìn)外周脂肪組織分解，使游離脂肪酸水平增高。這些代謝改變最終造成了甘油三酯和膽固醇等脂質(zhì)合成旺盛，臨床表現(xiàn)為高脂血癥和肝脂肪變性。 I型GSD常伴有高尿酸血癥，這是由于患兒嘌呤合成代謝亢進(jìn)所致。6-磷酸葡萄糖的累積促進(jìn)了磷酸戊糖旁路代謝，生成了過量的5-磷酸核糖，進(jìn)而合成磷酸核糖焦磷酸，再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸氨基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化成為1-氨基-5-磷酸核糖苷，從而促進(jìn)嘌呤代謝并使其終末代謝產(chǎn)物尿酸增加。 【臨床表現(xiàn)】 臨床表現(xiàn)輕重不一，大多數(shù)起病隱襲，嬰兒期除肝大外，其他表現(xiàn)往往不典型。重癥：在新生兒期發(fā)病，表現(xiàn)為嚴(yán)重低血糖（出汗、蒼白，甚至抽搐、昏迷，多在空腹或饑餓狀態(tài)下出現(xiàn)，血糖最低可至0.5mmol/L）、酸中毒、呼吸困難、肝大。輕癥：嬰幼兒期發(fā)病，常因生長遲緩、腹部臌脹等就診。 主要的臨床表現(xiàn)有： 1.生長發(fā)育落后 由于慢性乳酸酸中毒和長期胰島素/胰高糖素比例失常以及肝臟損害，使蛋白分解過度、合成障礙及生長介質(zhì)降低，患兒身材矮小，骨齡落后，骨質(zhì)疏松，但身體各部比例和智能正常。向心性肥胖，皮下脂肪堆積，可有脂肪瀉。 2．腹部臌脹 肝臟持續(xù)增大而堅(jiān)實(shí)，常占據(jù)右腹的大部，表面光滑，無觸痛，不伴黃疸或脾增大，少數(shù)可有肝功能不全表現(xiàn)，如GPT增高、低蛋白血癥。 3．腎臟腫大 一般不引起臨床癥狀。常因肝大不易觸及，但在X線下可見其增大的陰影。腎功能檢查一般正常，但嚴(yán)重患兒可有腎小球?yàn)V過率下降，腎小管功能障礙，出現(xiàn)腎小管酸中毒的臨床表現(xiàn)。 4．饑餓性低血糖 患兒時有低血糖發(fā)作和腹瀉發(fā)生。少數(shù)幼嬰在重癥低血糖時尚可伴發(fā)驚厥，但亦有血糖降至0.56mmol/L(lOmg/dl)以下而無明顯癥狀者。隨著年齡的長，低血糖發(fā)作次數(shù)可減少。 5．其他 肌肉松弛，四肢伸側(cè)皮下常可見黃色瘤。由于血小板功能不良，患兒常有鼻出血等出血傾向。青春期發(fā)育延遲。高脂血癥使視網(wǎng)膜脂質(zhì)沉積，眼底可有多發(fā)性雙側(cè)黃斑周圍病變。長期的慢性病變可影響鐵劑吸收而導(dǎo)致缺鐵性貧血等。 【實(shí)驗(yàn)室檢查】 1.血生化 血糖降低、血乳酸升高、血脂升高、尿酸升高。 2.血小板功能降低，黏附率、聚集功能低下。 3.肝功能多數(shù)正常，少數(shù)異常。 4．B超 肝、腎大，可見肝臟有單個或多個腺瘤。幾乎所有GSD-I型女性患者用B超檢查都可發(fā)現(xiàn)多發(fā)卵巢囊腫，但是臨床上無多發(fā)性卵巢囊腫的癥狀。 5.X線 骨質(zhì)疏松、腎臟大． 6.CT少數(shù)病程較長的患兒肝臟可有單個或多個腺瘤。 7.基因診斷 隨著分子基因水平分析的應(yīng)用，基因突變有了比較高的檢測率�；蛟\斷更適于患者家族中無癥狀的雜合子診斷。 【診斷和鑒別診斷】饑餓性低血糖伴肝大、高脂血癥、乳酸酸中毒為診斷本病的線索。糖代謝功能試驗(yàn)有助于本病的診斷：如糖耐量試驗(yàn)中因患兒胰島素分泌不足，呈現(xiàn)典型糖尿病特征；胰高糖素或腎上腺素試驗(yàn)亦不能使患兒血糖明顯上升，且注射胰高糖素后，血乳酸明顯增高；由于患兒不能使半乳糖或果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，因此在半乳糖或果糖耐量試驗(yàn)中血葡萄糖水平不升高。 1．糖耐量試驗(yàn) 試驗(yàn)當(dāng)日O時起禁食，清晨口服葡萄糖2.5g/kg，每克加水2.5ml,3～5分鐘服完，測0、30、60、90、120分鐘的血糖和乳酸。大部分患兒糖耐量受損，乳酸峰值比基礎(chǔ)值明顯升高。 2．胰高糖素試驗(yàn) 肌內(nèi)注射胰高糖素20t./g/kg，于0、15.30.45.60、90.120分鐘測血糖和血乳酸。正常血糖升高>35mg/dl；患兒血糖不升高或升高但低于正常。部分患兒乳酸水平增高。 3．腎上腺素試驗(yàn) 皮下注射0. 1%腎上腺素0.Olml／kg，于0、10、30、60、90.120分鐘測血糖。在餐后1～3小時進(jìn)行胰高糖素或腎上腺素試驗(yàn)可使患兒血糖上升，但在饑餓14小時后進(jìn)行試驗(yàn)則無效應(yīng)。 4．半乳糖試驗(yàn) 口服半乳糖2g/kg，測0、30、60.90.120分鐘的血糖和血乳酸。由于患兒不臺邑使半乳糖和果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，因此，半乳糖和果糖耐量試驗(yàn)中血葡萄糖水平不升高，血乳酸升高。 糖代謝功能試驗(yàn)雖有避免作肝組織活體檢查的優(yōu)點(diǎn)，但本病患兒對此類試驗(yàn)反應(yīng)的個體變異較大。故肝組織的糖原定量和葡萄糖-6磷酸酶活性測定是確診本病的依據(jù)。 家庭中若有本病患者，其每胎的發(fā)病率為25%。產(chǎn)前明確診斷便于早期終止妊娠，達(dá)到優(yōu)生的目的�？梢酝ㄟ^羊水細(xì)胞或絨毛細(xì)胞測定相應(yīng)的酶活性，但酶學(xué)方法檢測技術(shù)比較困難，而且GSD-Ⅰ型在羊水細(xì)胞中G-6-P并不表現(xiàn)有酶缺陷，因此，應(yīng)用酶學(xué)作產(chǎn)前診斷不是很好的辦法。 分子生物學(xué)檢測：應(yīng)用PCR結(jié)合DNA序列分析或ASO雜交方法能正確地鑒定88%GSD-Ⅰ型患者攜帶的突變等位基因。 【治療】本病的病理生理基礎(chǔ)是在空腹低血糖時，由于胰高糖素的代償分泌促進(jìn)了肝糖原分解，導(dǎo)致了患兒體內(nèi)6-磷酸葡萄糖累積和由此生成過量的乳酸、三酸甘油酯和膽固醇等一系列病理生化過程。因此，維持正常血糖水平可阻斷這種異常的生化過程，減輕臨床 癥狀。 1．飲食治療 少量多餐，高糖飲食。飲食中蛋白質(zhì)含量不宜過多，脂肪應(yīng)少，以高碳水化合物為主。 2．目前多采用生玉米淀粉口服，減少低血糖發(fā)作。 生玉米淀粉：1.75 ～2g/kg，以冷開水調(diào)服，每4～6小時一次替代治療。目的：使血糖控制在正常范圍的高限(4.3～5.5mmol/L)，尿乳酸的水平在正常范圍內(nèi)(<0.06mol/mol肌酐)。玉米淀粉是一種葡萄糖的多聚體，口服后在腸道緩慢消化，逐漸釋放出葡萄糖，血糖便能維持在正常水平，肝臟不再增大，身高增長加快。玉米淀粉必須用冷水調(diào)服，不可煮沸或用開水沖服，因?yàn)樵诩訜釥顟B(tài)下，玉米淀粉顆粒呈分解狀態(tài)，極易被淀粉酶水解而不能達(dá)到維持血糖恒定的目的。 飲食中注意：碳水化合物約占60%；盡可能減少半乳糖和乳糖，因?yàn)閮烧卟荒鼙挥行Ю脕砭S持血糖；高蛋白飲食對糾正低血糖無特殊意義，因?yàn)榛颊邚陌被徂D(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟堑哪芰τ邢蕖?span lang="EN-US"> 3．其他治療方法 (1)肝細(xì)胞或肝移植：如果患者存在難以控制的低血糖或肝衰竭或肝腺瘤，可行肝細(xì)胞或肝移植。如合并腎衰竭可行肝、腎聯(lián)合移植。 (2)骨髓移植也成功應(yīng)用于Ib型患兒中。 (3)酶替代治療：近幾年利用重組人α-葡糖苷酶治療晚發(fā)型Pompe病獲得成功。 【預(yù)后】 未經(jīng)正確治療的本病患兒因低血糖和酸中毒發(fā)作頻繁，常有體格和智能發(fā)育障礙。伴有高尿酸血癥的患者常在青春期并發(fā)痛風(fēng)�；颊咴诔赡昶诘男难芗膊�、胰腺炎和肝臟腺瘤（或腺癌）的發(fā)生率高于正常人群，少數(shù)患者可并發(fā)進(jìn)行性腎小球硬化癥。 黏 多 糖 病 黏多糖病( mucopolysaccharidosis, MPS)是一組由于酶缺陷造成的酸性黏多糖不能完全降解的溶酶體累積病。黏多糖是結(jié)締組織細(xì)胞間的主要成分，廣泛存在于各種組織內(nèi)。重要的黏多糖有：硫酸皮膚素( dermatan sulfate, DS)、硫酸類肝素(heparan sulfate，HS)、硫酸角質(zhì)素( keratan sulfate,KS)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate,CS)和透明質(zhì)酸( hyaluronic acid, HA)等。已知有10種溶酶體酶參與黏多糖的降解過程，其中任何一種酶的缺陷均會造成酸性黏多糖分解障礙而聚集在體內(nèi)，并自尿中排出�；純喝毕菝傅幕钚詢H及正常人的1%-10%。根據(jù)酶的缺陷，本病可分為8型，除Ⅱ型為X連鎖隱性遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳病。Ⅰ（H)型最常見，為α-左旋艾杜糖醛酸酶缺陷引起�；颊邔�(shí)質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有黏多糖沉積。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、視網(wǎng)膜細(xì)胞層、肝臟的庫普弗細(xì)胞及實(shí)質(zhì)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)均有粗大深紫色顆粒。少數(shù)病例可因黏多糖沉積于腦脊髓膜上而引起腦脊液循環(huán)梗阻，發(fā)生腦積水；或因大腦萎縮而致腦室擴(kuò)大。 【臨床表現(xiàn)】 各型MPS的病程都是進(jìn)行性的，病變常累及多器官，有相似的臨床表現(xiàn)，大都在1周歲左右發(fā)病。但各型的病情輕重不一，且有各自的臨床特征。IH型在臨床上最為多見，癥狀典型，預(yù)后甚差，常在10歲以前死亡。 1．體格發(fā)育障礙 患兒大多在周歲以后呈現(xiàn)生長落后，身材矮小并具有特殊面容：頭大呈舟狀，面部丑陋，前額和雙顴突出，毛發(fā)多而發(fā)際低，眼裂小、眼距寬，鼻梁低平、鼻翼肥大、鼻孔大，下頜小、唇厚外翻、舌大外突等。上述癥狀以ⅠH型出現(xiàn)最早，最為嚴(yán)重，也最典型。Ⅵ、Ⅶ型與IH型類似，Ⅱ、Ⅲ型較輕，Ⅳ型面部大致如正常人。 關(guān)節(jié)進(jìn)行性畸變，脊柱后凸或側(cè)凸，常見雞胸、駝背、膝外翻或內(nèi)翻以及手足屈曲、外翻畸形、爪形手等改變。IS型骨骼病變極輕，通常不影響身高。Ⅳ型骨骼病變最嚴(yán)重，患兒椎骨發(fā)育不良而呈扁平，表現(xiàn)為身短、雞胸、肋下緣外突和脊柱極度后側(cè)凸，膝外翻嚴(yán)重，因第2頸椎齒狀突發(fā)育欠佳和關(guān)節(jié)韌帶松弛而常發(fā)生寰椎半脫位。 2．智能障礙 精神神經(jīng)發(fā)育在周歲后逐漸遲緩，表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、語言落后、表情呆板等，常進(jìn)行性加重，以IH型最常見，Ⅲ型最為嚴(yán)重，但IS、Ⅳ和Ⅵ型患兒大都智能正常。 3．眼部病變 大部分患兒在周歲左右即出現(xiàn)角膜混濁，Ⅱ、Ⅳ型的發(fā)生時間稍晚且較輕。因角膜基質(zhì)中的黏多糖以KS和DS為主，而Ⅲ型酶缺陷僅導(dǎo)致HS降解障礙，故無角膜病變。IS、Ⅱ和Ⅲ型可能有視網(wǎng)膜色素改變，I S型最嚴(yán)重，可并發(fā)青光眼，甚至失明。 4．肝脾大 由于黏鄉(xiāng)糖在各器官的貯積，可出現(xiàn)腹部膨隆、肝脾大，而肝功能正常。 5．其他 常見耳聾、心瓣膜損傷、動脈硬化，還有皮膚水腫、增厚、粗糙等。隨著病情進(jìn)展，可發(fā)生肺功能不全、頸神經(jīng)壓迫癥狀和交通性腦積水等繼發(fā)病變。 【診斷和鑒別診斷】 本病患兒的臨床表現(xiàn)大同小異，根據(jù)臨床特征和X線檢查可提示本病。尿篩查和黏多糖定性可以診斷，但確診則需進(jìn)行酶活性測定。 1．骨骼X線檢查 骨質(zhì)普遍疏松且有特殊形態(tài)改變：顱骨增大，蝶鞍淺長；脊柱后、側(cè)凸，椎體呈楔形，胸、腰椎體前下緣呈魚唇樣前突；肋骨的脊柱端細(xì)小而胸骨端變寬，呈飄帶狀；尺、橈骨粗短，掌骨基底變窄，指骨遠(yuǎn)端窄圓。 2．尿液黏多糖檢測 尿液的黏多糖定性、定量檢查。甲苯胺藍(lán)呈色法為本病的篩查試驗(yàn)，亦可用醋酸纖維薄膜電泳來區(qū)分尿中排出的黏多糖類型，協(xié)助分型。 3．酶學(xué)分析 各型MPS的確切診斷都應(yīng)依據(jù)酶活性測定為準(zhǔn)，可以采用外周血白細(xì)胞、血清或培養(yǎng)成纖維細(xì)胞進(jìn)行。 本病應(yīng)與佝僂病。先天性甲狀腺功能減低癥，骨、軟骨發(fā)育不良和粘脂病等相鑒別。 【治療及預(yù)后】 1．酶替代治療 近幾年來，酶替代治療在黏多糖Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ型中已經(jīng)取得成功。通過酶替代治療患兒尿中黏多糖明顯減少，肝脾明顯縮小，生長發(fā)育速度如快，關(guān)節(jié)活動能力提高。 2．骨髓移植 骨髓移植可改善部分臨床癥狀。黏多糖IH型經(jīng)骨髓移植后，智力改善，末梢組織的黏多糖消失，角膜清亮，肝脾縮小，上肢關(guān)節(jié)的活動性好轉(zhuǎn)，但不能改變Hurler綜合征骨骼異常的自然病程，對于已經(jīng)形成的骨骼畸形無改善。 3．造血干細(xì)胞移植、臍血移植 早期造血干細(xì)胞移植、臍血移植可使Hurler綜合征患者病情停止惡化，延長壽命。 4．基因治療尚在動物試驗(yàn)階段。 半 乳 糖 血 癥 半乳糖血癥( galactosemia)是由于半乳糖代謝途徑中酶的缺陷所造成的遺傳代謝病，其發(fā)病率約為1/40 000。依據(jù)酶的缺陷不同分為3型，均為常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為黃疸、肝脾大、低血糖和肝功能異常。其中以半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏最為多見，在新生兒中發(fā)病率為1/10000～1/30000，且病情嚴(yán)重。 食物中的半乳糖主要來自奶類所含的乳糖。哺乳嬰兒所需能量的20%由乳類中的乳糖提供。正常情況下，乳糖進(jìn)入腸道后即被水解成半乳糖和葡萄糖經(jīng)腸黏膜吸收。半乳糖被吸收后在肝細(xì)胞內(nèi)先后經(jīng)半乳糖激酶（galactokinase, GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(galactose-l-phosphate uridyltransferase, GALT)和尿苷二磷酸半乳糖表異構(gòu)酶（uridine diphosphate galactose-4-epimcrase, GAIE）的作用，最終生成1-磷酸葡萄糖進(jìn)入葡萄糖代謝途徑。人體肝臟將半乳糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖的能力很強(qiáng)，攝人血中的半乳糖在半小時內(nèi)即有50%被轉(zhuǎn)化。 （一）半乳糖-I-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏性半乳糖血癥（半乳糖血癥I型或典型的半乳糖血癥） 【發(fā)病機(jī)制】 半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶( GLAT)的編碼基因位于9p13，其缺陷導(dǎo)致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖代謝旁路生成的半乳糖醇等在各種組織中積累。1-磷酸半乳糖具細(xì)胞毒性，對糖代謝途徑中的多種酶有抑制作用，特別是葡萄糖磷酸變位酶的作用被阻抑后不能使1-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，阻斷了糖原分解過程；高濃度的1-磷酸半乳糖還抑制葡萄糖異生過程，因而在臨床上呈現(xiàn)低血糖癥狀。半乳糖進(jìn)入晶體后即被醛糖還原酶(aldose reductase)還原成為半乳糖醇，沉積在晶體中造成晶體內(nèi)滲透壓增高、含水量增加、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白合成降低等代謝異常，最終形成白內(nèi)障。本型患兒的肝、腎、腦等組織中都有大量1-磷酸半乳糖和半乳糖醇存積，這類異常代謝產(chǎn)物改變了組織細(xì)胞的滲透壓摩爾濃度和其能量代謝過程，致使這些器官功能受損。其詳細(xì)機(jī)制尚不完全清楚。 【病理】 患兒在出生后數(shù)周內(nèi)即可有彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性和膽汁淤積，隨著病情進(jìn)展，很快出現(xiàn)纖維化和肝硬化改變。除晶體白內(nèi)障形成外，腦、腎等其他組織病理改變較輕。 【臨床表現(xiàn)】 典型的本病患兒在圍生期即發(fā)病，常在喂給乳類后數(shù)日即出現(xiàn)嘔吐、拒食、體重不增和嗜睡等癥狀，繼而呈現(xiàn)黃疸和肝大。若不能及時診斷而繼續(xù)喂給乳類，將導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化，在2～5周內(nèi)發(fā)生腹水、肝功能衰竭、出血等終末期癥狀。如用裂隙燈檢查，在發(fā)病早期即可發(fā)現(xiàn)晶體白內(nèi)障形成。約30%-50%患兒在病程第1周左右并發(fā)大腸桿菌敗血癥，使病情更加嚴(yán)重。未經(jīng)及時診斷和治疔的患兒大多在新生兒期內(nèi)夭折。少數(shù)患兒癥狀可較輕微，僅在進(jìn)食乳類后出現(xiàn)輕度的消化道癥狀，但如繼續(xù)使用乳類食物則在幼嬰期逐漸呈現(xiàn)生長遲緩、智能發(fā)育落后、肝硬化和白內(nèi)障等征象。 【診斷】早期正確診斷對預(yù)后極其重要。 1．新生兒期篩查 通過對新生兒進(jìn)行群體篩查不僅可以達(dá)到早期診斷和治療的目的，還可為遺傳咨詢和計(jì)劃生育提供資料。以往大多數(shù)篩查中心都選用兩種方法：①Beutler試驗(yàn)：用于檢測血滴紙片的半乳糖-1-磷酸尿酰轉(zhuǎn)移酶活性，其缺點(diǎn)是假陽性率過高；②Paigen試驗(yàn)：用于檢測血滴紙片半乳糖和半乳糖-1-磷酸的半定量方法，優(yōu)點(diǎn)是很少假陽性，并且3種酶缺陷都可被檢出。 目前已建立應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜儀(tandem MS)進(jìn)行新生兒篩查的方法。 2．尿液氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)或串聯(lián)質(zhì)譜(tandem MS)分析 對疑似患兒進(jìn)行尿液GC-MS.tandem MS分析。半乳糖血癥患兒尿半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸明顯增高。 3．酶學(xué)診斷 外周血紅、白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或肝活體組織檢查等均可供測定酶活性之用，以紅細(xì)胞最為方便。 4．其他 常規(guī)檢查肝功能、凝血機(jī)制、血糖、血氨、血電解質(zhì)、血?dú)獾取?span lang="EN-US"> 【治療】 診斷 一旦明確，應(yīng)立即治療。主要是飲食療法，本病患兒終生禁食含半乳糖成分的食物。開始治療的年齡越小，效果越好。 明確診斷后，立即停用乳類，改用豆?jié){、米粉等喂養(yǎng)，并適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑，輔以不含半乳糖的果汁、疏菜汁以補(bǔ)充維生素。4個月以上添加優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)如雞蛋黃、肉松和魚等營養(yǎng)必需物質(zhì)。豆?jié){中雖含有能分解出半乳糖的密三糖( raffinose)和水蘇糖(stachyose)，但不能被人體腸道吸收，故無礙于治療。通常在限制乳類3～4天后即可見臨床癥狀改善，肝功能在1周后好轉(zhuǎn)。患兒開始攝食輔食后，必須避免一切可能含有奶類的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西紅柿等。 支持對癥治療：低血糖時靜脈輸給葡萄糖；腹瀉嚴(yán)重情況下及時補(bǔ)充電解質(zhì)和水；對合并敗血癥的患兒應(yīng)采用適當(dāng)?shù)目股夭⒔o予積極支持治療。 【預(yù)后】 患兒的預(yù)后取決于能否得到早期診斷和治療。未經(jīng)正確治療者大都在新生兒期死亡，平均壽命約為6周，即便幸免，日后亦遺留智能發(fā)育障礙。獲得早期確診的患兒生長發(fā)育大多正常，但在成年后多數(shù)出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙、語言困難或行為異常等問題。女性患兒在年長后幾乎都發(fā)生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。 （二）半乳糖激酶缺乏性半乳糖血癥（半乳糖血癥Ⅱ型） 半乳糖激酶的編碼基因位于17q24，其突變較為少見。本病患兒體內(nèi)無半乳糖-1-磷酸累積，因此無肝、腦損害；但大量半乳糖在晶體內(nèi)被醛糖還原酶轉(zhuǎn)化為半乳糖醇后即會導(dǎo)致白內(nèi)障。另外患兒發(fā)病比較早，容易出現(xiàn)智力障礙，尿半乳糖明顯增加，故患者應(yīng)早期終生免攝人含乳糖的食物。 （三）尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏性半乳糖血癥（半乳糖血癥Ⅲ型） 本型罕見，尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶的編碼基因位于1p36-p35。其常見的臨床表現(xiàn)是嚴(yán)重的黃疸、肝臟明顯增大，以及嚴(yán)重的智力、生長發(fā)育障礙。根據(jù)酶缺乏累及組織的不同可以分為兩種亞型：大多數(shù)患兒為紅、白細(xì)胞內(nèi)表異構(gòu)酶缺乏和半乳糖-1-磷酸含量增高，但成纖維細(xì)胞和肝臟中酶活力正常，故患兒不呈現(xiàn)任何癥狀，生長發(fā)育亦正常；另有少數(shù)患兒酶缺陷累及多種組織器官，臨床表現(xiàn)酷似轉(zhuǎn)移酶缺乏性半乳糖血癥，但紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移酶活性正常而半乳糖-1-磷酸增高可資鑒別。本型在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖-l-磷酸。 二、氨基酸代謝障礙 苯 丙 酮 尿 癥 苯丙酮尿癥(phenylketonuria, PKU)是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷，使體內(nèi)各組織不能將苯丙氨酸羥化為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸及其代謝物蓄積體內(nèi)，引起一系列的功能異常，患兒尿中排出大量苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物。本病是一種較常見的氨基酸代謝病，為常染色體隱性遺傳，發(fā)病率隨種族而異，約為1/6000～1/25000，我國的發(fā)病率總體約為1/11OOO，各地報道不一，北方高于南方。 【病因】 苯丙氨酸是必需氨基酸，不能在體內(nèi)合成。食入的苯丙氨酸一部分用于體內(nèi)蛋白的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼�。編碼苯丙氨酸羥化酶的基因位于12q24.1。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)400余種PAH基因突變，包括缺失、錯義突變、無義突變、同義突變等，中國人群中已報道70種以上基因突變。在苯丙氨酸羥化作用過程中除了PAH外，還必須有輔酶四氫生物蝶呤( tetrahydrobiopterin，BH4)的參與，人體內(nèi)的BH4來源于鳥苷三磷酸(GTP)，在其合成和再生途徑中必須經(jīng)過鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶(GTP cyclohydrolase I，GTP-CH)、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase, 6-PTPS）和二氫生物蝶呤還原酶(dihydropteridine reductase, DHPR)的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14q11、4p15. l-p16.1；6-PTPS的編碼基因位于llq22.3。上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關(guān)酶的活力缺陷，致使體內(nèi)苯丙氨酸發(fā)生異常累積。 本病按酶缺陷不同可大致分為典型和BH4缺乏型兩種。 1．典型PKU 是由于患兒肝細(xì)胞缺乏苯丙氨酸羥化酶，不能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸。因此，苯丙氨酸在血、腦脊液、各種組織和尿液中的濃度極高，同時產(chǎn)生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對羥基苯乙酸等旁路代謝產(chǎn)物自尿中排出，高濃度的苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷。此外，因酪氨酸來源減少，致使甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等合成不足。絕大多數(shù)本病患兒為典型PKU。 2．四氫生物蝶呤( tetrahydrobiopterin, BH4)缺乏型 是由鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（6-PTPS）或二氫生物蝶呤還原酶(DHPR)等酶缺乏所致。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過程中所必需的共同的輔酶，BH4缺乏時不僅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羥色胺等重要神經(jīng)遞質(zhì)的合成受阻，加重了神經(jīng)系統(tǒng)的功能損害，故BH4缺乏型PKU的臨床癥狀更重，治療亦不易。新生兒篩查中發(fā)現(xiàn)的高苯丙氨酸血癥患者中約10%-15%為BH4缺乏癥。 【臨床表現(xiàn)】 患兒出生時正常，一般在3～6個月時開始出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯。 1．神經(jīng)系統(tǒng) 以智能發(fā)育落后為主，可有表情呆滯、行為異常、多動、肌痙攣或癲癇小發(fā)作，少數(shù)肌張力增高或腱反射亢進(jìn)。BH4缺乏型神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)早且重，常見肌張力減低、嗜睡或驚厥、智能落后明顯。 2．外貌 出生時毛發(fā)色澤正常，生后數(shù)月后因黑色素合成不足，毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺，皮膚濕疹常見。 3．尿和汗液中有大量苯乙酸排出，有鼠尿臭味。 【診斷和鑒別診斷】 本病是少數(shù)可治性遺傳代謝病之一，早朝診斷和治療可避免神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷。在典型癥狀出現(xiàn)后，臨床診斷并不困難，但已失去預(yù)防腦損傷的機(jī)會，故應(yīng)強(qiáng)調(diào)癥狀前診斷。因早期不出現(xiàn)癥狀，因此需借助實(shí)驗(yàn)室檢測。 1．新生兒篩查 新生兒在開始喂奶2～3日后，針刺足跟采集外周血，滴在專用濾紙上晾干后寄至篩查中心檢測。如苯丙氨酸濃度大于切割值，需行進(jìn)一步檢查和確診。以往采用枯草桿菌抑制試驗(yàn)( Guthrie bacterial inhibition assay, BIA)半定量測定血苯丙氨酸濃度�，F(xiàn)多采用熒光定量分析，部分國家和地區(qū)開始采用串聯(lián)質(zhì)譜(tandem MS)技術(shù)進(jìn)行篩查，使篩查效率大大提高，假陽性率降低。正常新生兒血苯丙氨酸濃度低于120umol/L)(2mg/dl)；經(jīng)典型PKU>1200umol/L(20mg/dl)。 2．尿中苯丙酮酸及其代謝產(chǎn)物的篩查 尿三氯化鐵試驗(yàn)和2,4-二硝基苯肼試驗(yàn)，僅用于較大兒童臨床初步篩查。 3．血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析 為本病提供生化診斷依據(jù)，且可與其他代謝缺陷病鑒別�；颊吣蛑锌蓹z測到大量苯丙氨酸代謝產(chǎn)物。 4．尿蝶呤分析 鑒別各型PKU。用高壓液相層析(HPLC)測定尿液中新蝶呤(neopterin,N)和生物蝶呤(biopterin, B)的含量。①PAH缺乏：蝶呤總排出量增高，新蝶呤和生物蝶呤的比值正常；②DHPR缺乏：蝶呤總排出量增高，四氫生物蝶呤減少；③6-PTPS缺乏：新蝶呤和生物蝶呤的比值增高，新蝶呤排出量增加；④GPT-CH缺乏：蝶呤總排出量減少。 5．酶學(xué)檢查 PAH僅存在于肝細(xì)胞中，其活性檢測比較困難。DHPR、6-PTPS、GTPCH的活性可采用外周血細(xì)胞測定。 6．DNA分析 目前對PAH、6-PTPS、DHPR缺陷均可用DNA分析進(jìn)行基因突變檢測和診斷，并可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。 7．BH4負(fù)荷試驗(yàn)(BH4 loading test)明確為高苯丙氨酸血癥后，需進(jìn)行嚴(yán)格的BH4缺乏癥篩查。 一般在試驗(yàn)前2天暫停飲食治療。試驗(yàn)當(dāng)天口服BH4 20mg/kg，服前及服后2.4.6、8.24小時測定血苯丙氨酸濃度。血液中苯丙氨酸的濃度在口服BH4 (20mg/kg)4～8小時后降至正常，表示對BH4有反應(yīng)；若苯丙氨酸完全無降低現(xiàn)象，即表示對BH4無反應(yīng)；或24小時后血苯丙氨酸濃度下降30%以上為BH4反應(yīng)性，下降IO%～29%為部分反 應(yīng)性。 經(jīng)過以上評估和檢驗(yàn)，若血中苯丙氨酸升高，但酪氨酸正�；蚱停夷蛑杏斜奖惍惓４x產(chǎn)物時，可以推斷為PKU的患者，并可進(jìn)一步鑒別PKU的類型。如下： 典型PKU:B%正�；蚱撸�BH4的口服負(fù)荷試驗(yàn)無反應(yīng)，DHPR活性正常。B%指生物蝶呤所占之比例，B%=[B/(B+N)]×IOO%(B：生物蝶呤含量，N：新蝶呤含量)。 GTPCH缺乏型PKU: B%正常，但是N及B之含量很低，BH4的口服負(fù)荷試驗(yàn)有反應(yīng)，DHPR活性正常。 6-PTPS或SR缺乏型PKU:B%<5%，BH4的口服負(fù)荷試驗(yàn)有反應(yīng)，DHPR活性正常。 DHPR缺乏型PKU:B%>80%,BH4的口服負(fù)荷試驗(yàn)部分有反應(yīng)，DHPR活性很低。 PCD缺乏型PKU：尿液HPLC分析可檢出大量7-生物蝶呤（7-biopterin）. 【治療和預(yù)后】 治療的關(guān)鍵是減少苯丙氨酸的攝人。診斷一經(jīng)確立，應(yīng)立即予以積極治療。 1．低苯丙氨酸飲食 飲食治療的原則是使苯丙氨酸的攝人量既能保證生長和代謝的最低需要，又要避免血中含量過高。飲食治療對象包括：典型PKU和血苯丙氨酸濃度持續(xù)超過360umol/L(6mg/dl)者。對于血苯丙氨酸濃度在120～360umol/L(2～6mg/dl)者，目前不主張飲食限制。 嬰兒應(yīng)主要給予低苯丙氨酸奶粉，待血苯丙氨酸濃度降至理想范圍時可逐漸添加天然食品，因母乳中苯丙氨酸含量僅為牛奶的1/3，故為首選；幼兒以淀粉類、蔬菜、水果等低蛋白飲食為主。每日苯丙氨酸按30～50mg/kg供給，維持血苯丙氨酸濃度在120～360umol／L(2～6mg/dl)為宜。 開始治療的理想時間是出生后1周內(nèi)。血苯丙氨酸濃度大于600umol/L(lOmg/dl)時，即應(yīng)開始飲食治療。若血苯丙氨酸濃度在420～600umol/L(7～lOmg/dl)連續(xù)幾天時，也應(yīng)開始飲食治療。低苯丙氨酸飲食治療至少應(yīng)持續(xù)到青春期，但終生治療對患者更為有益。女性患者在懷孕前應(yīng)重新開始飲食控制，血苯丙氨酸濃度應(yīng)控制在300umol/L以下直至分娩，以免母體高苯丙氨酸血癥影響胎兒。 由于飲食中完全缺乏苯丙氨酸亦會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此每日應(yīng)適量供給，以維持其血濃度。在飲食治療的同時必須監(jiān)測血苯丙氨酸的濃度。1歲以內(nèi)每周1次；1～12歲每月2次；12歲后每月1次；孕期每周2次。對于苯丙氨酸的濃度尚無國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。不同年齡患者推薦的血苯丙氨酸濃度控制范圍見表下表： 不同年齡患者推薦血苯丙氨酸濃度控制范圍
年齡（歲） 血苯丙氯酸嘗試（umol/L） 年齡（歲） 血苯丙氯酸嘗試（umol/L） 0～3 120～240 12～16 180～600 3～9 180～360 >16 180～900 9～12 180～480 2．確診BH4缺乏型患兒一般不需要飲食治療，應(yīng)補(bǔ)充BH4、5-羥色胺和左旋多巴。BH4替代療法5～lOmg/(kg．d)對GTPCH缺陷或PTPS缺陷的患者較DHPR缺陷效果好。盡管BH4替代療法已可完全控制患者的血漿笨丙氨酸水平，但臨床一般推薦合并用神經(jīng)遞質(zhì)，如L-多巴、5-羥色胺，因?yàn)橥庠吹?span lang="EN-US">BH4不能進(jìn)入腦組織參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成。DH-PR缺陷者還需補(bǔ)充葉酸。 本病治療的年齡越早，預(yù)后越好。早期治療可避免神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。BH4缺乏型患兒神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀出現(xiàn)早而重，如不治療，常在幼兒期死亡。 3．基因治療已經(jīng)在PKU動物模型中獲得成功。PKU患者的基因治療仍在探索中。 【預(yù)防】 1．避免近親結(jié)婚。雜合子之間不應(yīng)婚配。 2．有家族史者，應(yīng)行DNA分析或檢測羊水中蝶呤分析進(jìn)行產(chǎn)前診斷。 3．開展新生兒篩查以早期發(fā)現(xiàn)PKU患兒，早期治療，防止發(fā)生智力低下。 三、脂類代謝障礙 戈 謝 病 【病因】 戈謝病(Gaucher's disease, GD)又稱葡萄糖腦苷脂沉積癥，是由于溶酶體 -葡萄糖腦苷脂酶（ -glucocerebrosidase, GBA）缺陷，使葡萄糖腦苷脂不能分解成半乳糖腦苷脂或葡萄糖和N-�；拾贝迹趩魏�-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)大量沉積，引起組織細(xì)胞大量增殖，造成肝、脾大、骨骼病變，也可出現(xiàn)造血系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并形成形態(tài)特異的戈謝細(xì)胞。本病是溶酶體貯積病(lysosomal storage disease)中最帝見的一種，為常染色體隱性遺傳病。 -葡萄糖腦苷脂酶的編碼基因定位于lq21，長約7kb，含有11個外顯子。該基因突變種類繁多，目前已確定近200個突變位點(diǎn)，其中80%以上發(fā)生于1226G、1448C、84GG及ⅣS2+1等處。另外插入、易位及重復(fù)等染色體結(jié)構(gòu)異常也可導(dǎo)致戈謝病發(fā)生。 【I臨床表現(xiàn)】 由于酶缺乏的程度不同，臨床表現(xiàn)可有較大差異，根據(jù)起病情況、內(nèi)臟受累程度及有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀將戈謝病分為三種類型：①Ⅰ型：慢性（非神經(jīng)）型或成年型；②Ⅱ型：急性（神經(jīng)）型或嬰兒型（急性神經(jīng)型）；③Ⅲ型：亞急性（神經(jīng)）型或幼兒型。其中Ⅰ型最常見。本病在我國發(fā)病率較低，北方多于南方。 1．Ⅰ型 慢性型，又稱非神經(jīng)型或成年型，是最常見的一型�；颊�GBA的活力相當(dāng)于正常人的12%-45%，發(fā)病越早，酶活力越低�；町a(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約為1/50000，發(fā)病年齡可自生后數(shù)月至成人期，以學(xué)齡前兒童多見。該型起病緩慢，病程長，常以肝、脾大和貧血就診。在發(fā)病早期，僅有脾大和輕度貧血。隨病情進(jìn)展，脾大逐漸顯著，并出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)的癥狀。至晚期時，生長發(fā)育顯著落后，腹部明顯臌脹，各種癥狀加重，貧血加重，白細(xì)胞和血小板明顯減少，常伴有感染和皮膚黏膜出血傾向，淋巴結(jié)輕度腫大，肝功能受損，常見食管靜脈曲張、Ⅸ因子等凝血因子缺乏。還可出現(xiàn)皮膚、眼和骨關(guān)節(jié)癥狀。年長患者面部和四肢暴露部位常見色素沉著。眼部可見眼球運(yùn)動失調(diào)、斜視、水平注視困難、球結(jié)膜對稱性棕黃色楔形斑塊，斑塊基底在角膜邊緣，尖端指向眼內(nèi)眥，先見于鼻側(cè)后見于顳側(cè)。骨髓被浸潤導(dǎo)致嚴(yán)重骨痛和關(guān)節(jié)腫脹，但無神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀。X線顯示骨質(zhì)疏松、局限性骨破壞，股骨遠(yuǎn)端膨大，猶如燒瓶樣，有些合并股骨頸骨折或脊柱壓縮性骨折。 2．Ⅱ型 急性型，又稱神經(jīng)型或嬰兒型，活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約1/1OO OOO。發(fā)病年齡自新生兒期至18個月，以3～4個月為多見，最早于生后1～4周出現(xiàn)癥狀。其 葡萄糖腦苷脂酶活性低于正常人的5%，是預(yù)后最差的一型，受累患兒多在2歲內(nèi)死亡。病情隨起病早晚而不同，發(fā)病越早，病情進(jìn)展越快。除肝、脾大、貧血外，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯。初起癥狀以哭聲微弱、吸吮能力差和肝脾進(jìn)行性增大為主，繼而出現(xiàn)吞咽困難、斜視、頭后仰等癥狀。多數(shù)患兒在6～9個月時發(fā)生肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、喉喘鳴、驚厥和病理反射等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。肺內(nèi)可有大量戈謝細(xì)胞浸潤或并發(fā)肺炎，多有咳嗽、呼吸困難和發(fā)紺。一般在2歲以內(nèi)死于肺部感染。 3．Ⅲ型 亞急性型，也稱神經(jīng)型或少年型，較少見，活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約1/1OOOOO。其 葡萄糖腦苷脂酶活性約為正常人的12%～20%。起病較Ⅱ型緩慢，可在嬰幼兒期發(fā)病，以進(jìn)行性肝、脾大、輕至中度貧血最常見。初起以脾大為主，肝脾大發(fā)展緩慢。經(jīng)過3～7年的無明顯癥狀期后逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如斜視、肌痙攣、智能低下和驚厥發(fā)作等。晚期出現(xiàn)骨骼病變、脾功能亢進(jìn)、全血細(xì)胞減少和出血癥狀。患兒常在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后2年左右死亡。 根據(jù)患者神經(jīng)系統(tǒng)受累程度，又將其分為：①Ⅲa型，以神經(jīng)受累為主，有兩項(xiàng)或以上神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，輕度內(nèi)臟受累；②Ⅲb型，僅有眼球運(yùn)動失調(diào)，伴進(jìn)行性內(nèi)臟受累，常因門靜脈高壓、肺部疾病或嚴(yán)重神經(jīng)受累而死亡；③Ⅲc型，常有動眼神經(jīng)麻痹并累及心血管系統(tǒng)，眼球運(yùn)動失調(diào)伴進(jìn)行性心臟瓣膜鈣化和內(nèi)臟受累。 【實(shí)驗(yàn)室檢查】 1．血常規(guī) 可正常，脾功能亢進(jìn)者可見外周血三系減少，或僅血小板減少。 2．血清酸性磷酸酶增高。 3．戈謝細(xì)胞檢查 患兒骨髓、脾、肝或淋巴結(jié)穿刺液均可供檢測。骨髓涂片在片尾可找到體積大、直徑約20～80um,有豐富胞漿，其中充滿脂質(zhì)包涵體，呈波浪纖維狀或片層狀，俗稱“洋蔥皮樣”，片層間可有纖維的空間，這是由于甲醇固定時脂質(zhì)被溶解，內(nèi)充滿交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣條紋結(jié)構(gòu)，有一個或數(shù)個偏心核，核染色質(zhì)較粗，糖原和酸性磷酸酶染色呈強(qiáng)陽性的戈謝細(xì)胞。注意在高脂血癥、慢性粒細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等病可見到類戈謝細(xì)胞，需與之鑒別。 4．酶學(xué)檢查 通常采用外周血白細(xì)胞或培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行。由于人體組織中含有多種 -葡糖苷酶，如所選的方法不當(dāng)，則結(jié)果不盡可靠，必須注意。 5．皮膚成纖維細(xì)胞 -葡萄糖腦苷脂(GC)與半乳糖腦苷脂的比值正常值為0.16±0.08，Ⅰ型患者的比值降至0.04±0.02。 6．基因診斷 較酶法診斷可靠，但是本病基因突變種類繁多，一些少見的基因突變尚未被發(fā)現(xiàn)，且有患者DNA檢測未見異常，故需結(jié)合酶活性評判。 【診斷和鑒別診斷】 根據(jù)肝、脾大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查找到戈謝細(xì)胞，血清酸性磷酸酶增高即可診斷。臨床有貧血、肝脾大和淋巴結(jié)腫大的患者除做血常規(guī)外，均應(yīng)做骨髓檢查。同時應(yīng)做 -葡萄糖腦苷脂酶活性測定，連同雙親的酶活性進(jìn)行檢查。 有條件者可同時做基因診斷，但本病基因突變種類繁多，分析結(jié)果正常者亦不能完全排除本病。 應(yīng)注意與下列疾病鑒別： 1．尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease) 尼曼-匹克病是脂質(zhì)貯積病之一，常染色體隱性遺傳，由神經(jīng)鞘磷脂酶缺乏或活力減低所致。臨床表現(xiàn)為貧血、肝脾大，以肝大為主，多有神經(jīng)系統(tǒng)受累的改變，眼底可見櫻桃紅斑，由骨髓涂片中找到尼曼-匹克細(xì)胞可基本確診。進(jìn)一步檢查可測定神經(jīng)鞘磷脂酶活性。尼曼-匹克細(xì)胞胞漿由于含有大量磷脂小滴而呈泡沫狀，其酸性磷酸酶染色(ACP)陰性，糖原染色(PAS)陰性；而戈謝細(xì)胞胞漿由于含有大量腦苷脂而呈洋蔥頭剖面樣、明暗相間的波紋樣結(jié)構(gòu)，其ACP強(qiáng)陽性，PAS強(qiáng)陽性。 2．幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 以骨骼浸潤為主，有時與關(guān)節(jié)炎相似，但一般關(guān)節(jié)炎有發(fā)熱、肝、脾輕度大或不大，伴風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其他體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。骨髓中無戈謝細(xì)胞。 3．慢性粒細(xì)胞白血病、血小板減少性紫癜及一些結(jié)締組織病 在這些患者骨髓片中偶爾可見少數(shù)類戈謝細(xì)胞(paragaucher cell)，這是由于血細(xì)胞大量破壞，紅細(xì)胞葡萄糖苷脂和乳糖�；拾贝即罅窟M(jìn)入吞噬細(xì)胞中，超過其水解糖臘類的能力，造成吞噬細(xì)胞內(nèi)GC堆積所致。 4．甲狀旁腺功能亢進(jìn) 表現(xiàn)為多發(fā)骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄，骨內(nèi)有纖維囊腫，指骨橈側(cè)面骨膜下骨吸收，椎體呈雙凹形，頜骨牙硬板消失。 5．地中海貧血 脊柱骨質(zhì)疏松呈網(wǎng)狀改變，顱骨板障明顯增厚，并見類骨針樣骨紋貫穿內(nèi)外板之間，鼻竇及乳突氣化不良。 6．海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥 該病臨床表現(xiàn)類似于GD，但骨髓中有大量海藍(lán)組織細(xì)胞，其胞漿中可見大量深藍(lán)色粗大顆粒，甚至可充滿整個胞漿。其ACP陰性，PAS強(qiáng)陽性。 7．脾臟淋巴瘤/白血病 鏡下脾臟內(nèi)為彌漫一致的淋巴瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞浸潤，免疫表型可見異型瘤細(xì)胞克隆性生長。 對有本病家族史的孕婦，可測定培養(yǎng)羊水細(xì)胞或絨毛細(xì)胞中的 -葡萄糖腦苷脂酶活性進(jìn)行產(chǎn)前診斷。 【治療及預(yù)后】 以往對此病無特效治療方法，僅給予對癥治療，包括支持、營養(yǎng)、輸全血或輸紅細(xì)胞，以及止痛、抗感染等。 1．脾切除 I型和Ⅲ型患兒脾大合并脾功能亢進(jìn)者年齡在4歲以上可行脾切除以緩解癥狀，但有可能加重骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)病變。因此，對這兩型患兒應(yīng)予以長期隨訪，觀察貧血和出血傾向的發(fā)展．盡可能推遲手術(shù)或僅部分脾切除。 2．酶替代治療(enzyme replacement therapy,ERT) 純化酶替代療法已試用于型I患兒，獲得初步效果，但價格極其昂貴，且由于不能通過血-腦屏障，對有神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者效果不理想，不適用于Ⅱ、Ⅲ型患者。 3．骨髓移植 骨髓移植治療I、Ⅲ型患者亦已獲得滿意效果，但術(shù)后約有10%患兒死亡，故應(yīng)慎重考慮。 迄今為止，應(yīng)用基因轉(zhuǎn)移法治療本病仍在探索中。 【預(yù)后】 I型GD進(jìn)展緩慢，脾切除后可長期存活，智力正常，僅生長發(fā)育落后。酶替代治療效果顯著，預(yù)后最好。Ⅱ型GD多于發(fā)病后1年內(nèi)死于繼發(fā)感染，少數(shù)可存活2年以上。Ⅲ型GD多由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較重，常死于感染等并發(fā)癥。由于酶的替代治療，預(yù)后有較大的改觀。 尼 曼-匹克 病 尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease, NPD)又稱鞘磷脂沉積病(sphingolipidosis)，是一組罕見的遺傳性磷脂代謝紊亂疾病，因神經(jīng)鞘磷脂酶( sphingomyelinase)缺乏導(dǎo)致神經(jīng)鞘磷脂(sphingomyelin,SM)異常沉積在肝、脾等單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)器官和神經(jīng)組織細(xì)胞中,臨床以肝、脾大和神經(jīng)系統(tǒng)受損為主。因癥狀變化多端，曾將本病分成A-E 5型，均為常染色體隱性遺傳病。除E型發(fā)生于成人外，其余均發(fā)生于嬰幼兒及少年，兒童期以A、B、C三型為主。 【病因和發(fā)病機(jī)制】 鞘磷脂是廣泛存在于質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和構(gòu)成神經(jīng)髓鞘的一種脂類物質(zhì)。它的降解是經(jīng)過溶酶體中酸性鞘磷脂酶( acid sphingomyelinase,ASM)的水解作用，使神經(jīng)酰胺C1位上的磷酸膽堿斷開。當(dāng)該酶缺乏時，鞘磷脂即廣泛貯積在肝、脾、骨髓、肺、淋巴結(jié)和腦組織等器官中，導(dǎo)致功能障礙。 各型尼曼-匹克病患兒的酶缺乏程度不同：A型患兒的肝組織酶活性低于正常的10%，白細(xì)胞和培養(yǎng)成纖維細(xì)胞中僅為正常的4%左右；B型患兒的酶活性較A型稍高；C型患兒的成纖維細(xì)胞酶活性可達(dá)正常的38%-63%，且其腦和肝組織中的酶活性可能接近正常。酸性鞘磷脂酶的編碼基因SMPD1）位于llp15.l-p15.4，含有6個外顯子，長度為5kb。本病A、B兩型即為基因突變所致，目前已發(fā)現(xiàn)1 00余種SMPD1基因突變o。C型的根本缺陷是細(xì)胞不能脂化和轉(zhuǎn)運(yùn)外源性膽固醇，而其鞘磷脂酶活力降低則是繼發(fā)的。 尼曼-匹克病雖然與神經(jīng)鞘磷脂降解酶的缺陷有關(guān)，但不同的亞型其發(fā)病機(jī)制不同。A型和B型是由于神經(jīng)鞘磷脂酶的結(jié)構(gòu)基因異常發(fā)病，而C型多是由于溶酶體的神經(jīng)鞘磷脂酶的活性異常導(dǎo)致膽固醇的傳遞障礙。 【病理】 患兒全身單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中可查見富含脂類的直徑為20 ～90um的大型泡沫細(xì)胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴結(jié)等部位為主。這種泡沫細(xì)胞又稱為尼曼-匹克細(xì)胞（神經(jīng)磷脂細(xì)胞），通常僅見一個偏位的小細(xì)胞核，染色質(zhì)疏松；胞漿充滿脂類小滴（胞質(zhì)體），在未染色片上呈“桑葚”狀，Giemsa染色時胞漿呈藍(lán)或藍(lán)綠色，內(nèi)有深淺不一的藍(lán)色顆粒，稱之海藍(lán)組織細(xì)胞綜合征(sea blue histocytic syndrome)。此類細(xì)胞在脂質(zhì)代謝異常的疾病中均可發(fā)現(xiàn)。不同于Gaucher細(xì)胞的是：酸性磷酸酶染色呈弱陽性，Schultz反應(yīng)（檢測膽固醇）呈陽性。亦可用位相顯微鏡或電鏡檢查鑒別兩者。 【臨床表現(xiàn)】 根據(jù)臨床表現(xiàn)（發(fā)病年齡和有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）、神經(jīng)鞘磷脂酶含量及脂質(zhì)貯積量分為5型。各型的共同特點(diǎn)為肝、牌大和生長發(fā)育障礙，有些類型有神經(jīng)系統(tǒng)被侵犯的癥狀。 1．A型（嬰兒型、急性神經(jīng)型） 是最常見的一型，約占8 5%，多數(shù)在生后1年內(nèi)起病。本型臨床表現(xiàn)比較一致：患兒在宮內(nèi)及娩出時均正常，少數(shù)在新生兒期有黃疸持續(xù)不退的情況；出生后數(shù)周內(nèi)即可因肌力和肌張力低下而發(fā)生喂養(yǎng)困難及體重不增，常伴有反復(fù)嘔吐、腹瀉等；3～6個月時出現(xiàn)肝、脾增大和淋巴結(jié)腫大。病情進(jìn)展迅速，除肝、脾極度增大外，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早，6個月時即可呈現(xiàn)精神運(yùn)動發(fā)育倒退征象，表情淡漠、動作發(fā)育遲緩、聽、視力逐漸喪失、驚厥發(fā)作等為常見癥狀。皮膚有棕黃色素沉著。約半數(shù)患兒可見眼底黃斑部櫻紅斑�；純鹤罱K極度消瘦呈惡病質(zhì)狀態(tài)，大多在3歲左右死亡。神經(jīng)鞘磷脂累積量為正常的20～60倍，神經(jīng)鞘磷脂酶活性為正常的5%～10%。 2．B型（慢性非神經(jīng)型、內(nèi)臟型） 本型患兒通常發(fā)病較A型稍晚，多l～2歲起病。常見脾臟先增大，然后出現(xiàn)肝增大。病情進(jìn)展緩慢，且不侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，肝功能受損情況亦少見�；純荷聿陌。尾恳驈浡越䴘櫠菀装l(fā)生感染。一般不影響壽命。神經(jīng)鞘磷脂累積量為正常的3～20倍，酶活性為正常的5%-20%。 3．C型（慢性神經(jīng)型、NPC、幼年型） 本型約1/3病例在出生后第2年發(fā)病。以肝、脾大和彌漫性腦病變?yōu)槌跗鸢Y狀，肝脾增大程度較以上兩型為輕�？梢娬Z言障礙、共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并逐漸發(fā)展至喪失定向力、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)和驚厥頻繁發(fā)作，常在幼兒期死亡。另2/3病例在兒童期或青春期起病，初時呈現(xiàn)精神運(yùn)動發(fā)育輕度遲緩，繼而出現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫、食欲缺乏等。多數(shù)患者有眼球上下活動障礙表現(xiàn)，部分患者有肌張力改變和舞蹈樣手足徐動癥。多數(shù)患者在20～30歲時死于吸人性肺炎，少 數(shù)患者可以存活更久。起病越早預(yù)后越差。 4．D型（Nova-Scotia型） 臨床表現(xiàn)與C型相似，但病程較長，一般于2～4歲出現(xiàn)神經(jīng)異常，逐漸加重，常于12～24歲死亡。有些患兒除肝脾大和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外尚呈現(xiàn)黃疸。本型多見于加拿大NovaScotia省西部。 5．E型（成人非神經(jīng)型） 成人期發(fā)病，患者僅見輕度肝、脾大而無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亦有少數(shù)患者臨床癥狀與C型類似。本型是預(yù)后最好的一型，可長期生存。 【診斷及鑒別診斷】 對原因不明的肝脾大患兒，不論是否伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，都應(yīng)考慮本病的可能性，尤需注意同時伴有反復(fù)肺部感染者。 肝、脾大、早期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和骨髓涂片找到典型的泡沫細(xì)胞即可對A型患兒作出初步診斷，但確診仍需依據(jù)酶活性檢測。由于正常白細(xì)胞中的鞘磷脂酶活性亦比較低，因此通常采用培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞作為檢測材料。酶作用底物以選擇2-十六烷酰氨基-4-硝基苯磷酸膽堿為佳。對C型患者則必須用特殊方法檢測其細(xì)胞內(nèi)膽固醇脂化能力始可確診。“皮膚活檢”培養(yǎng)患者皮膚成纖維細(xì)胞約6周，而后用filipin染色評價檢測其轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存膽固醇的能力。 目前已可通過DNA分析確診A、B型患者。 產(chǎn)前診斷：測定皮膚成纖維細(xì)胞酶活性可以檢出A和B型的半合子，培養(yǎng)羊水細(xì)胞酶活性檢測可供作A、B型的產(chǎn)前診斷。 本病應(yīng)與戈謝病、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂病、肝豆?fàn)詈俗冃�、遺傳性共濟(jì)失調(diào)等相鑒別。 【治療】 本病目前尚無特殊治療，主要是對癥治療。除低脂飲食、加強(qiáng)營養(yǎng)外，應(yīng)用維生素C、E或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經(jīng)鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過氧化和聚合作用，減少脂褐素和自由基形成。非神經(jīng)型、有脾功能亢進(jìn)者可以行脾切除術(shù)。C型患兒可試用二甲基亞砜。 基因重組酶替代治療A、B型患兒正在研究中。 神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病 神經(jīng)節(jié)苷脂類廣泛存在于人體各種細(xì)胞內(nèi)，而以腦和神經(jīng)組織中含量最高。人腦內(nèi)至少含有1 0種不同結(jié)構(gòu)的節(jié)苷脂，GM1是最主要的一種。GM1的降解必須在溶酶體中經(jīng)一系列水解酶的作用逐步進(jìn)行，其中任一酶的缺陷都將造成節(jié)苷脂在溶酶體中沉積，進(jìn)而破壞細(xì)胞和臟器，即為神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病( gangliosidosis)，其臨床表現(xiàn)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。 （一）GM1節(jié)苷脂沉積病 【病因和發(fā)病機(jī)制】 GM1節(jié)苷脂沉積病是因?yàn)榛純喝狈λ嵝?/span> -半乳糖苷酶(acid- galactosidase)，阻斷了GM1降解過程所造成。該酶的作用是使GM1和其他含半乳糖的低聚糖分子所結(jié)合的半乳糖基水解脫離，其編碼基因位于3p21.33�；蛲蛔兊淖儺愋洼^多，故在臨床上亦呈現(xiàn)癥狀迥異的各種亞型。為方便臨床診斷、預(yù)后判斷和遺傳咨詢，本病通常分為嬰兒型（Ⅰ型）、幼年型（Ⅱ型）和慢性晚發(fā)型（Ⅲ型）�；颊叱�GM1外，各種組織中還有硫酸角質(zhì)素等的累積。該病為常染色體隱性遺傳性疾病，預(yù)后不良。 【臨床表現(xiàn)】 1．I型（嬰兒型） 最嚴(yán)重的一型，患兒多在3～6個月發(fā)病，少數(shù)于新生兒期起病。初起表現(xiàn)為全身肌張力低下，吸吮力差，喂養(yǎng)困難，對外界反應(yīng)差。出生數(shù)月內(nèi)即可見肝、脾大，常伴丑陋面容，如前額凸出、大耳、鼻梁低平、齒齦增生和巨舌�；純壕瘛幼靼l(fā)育遲緩，至7～8個月時尚不能獨(dú)坐；對聲音敏感，稍加刺激即可使驚跳；動作失定向并逐漸出現(xiàn)眼震顫、陣發(fā)性痙攣、驚厥、腱反射亢進(jìn)、腰部脊柱后突、關(guān)節(jié)強(qiáng)直等癥狀。如能存活至1歲以上，患兒常呈去大腦狀態(tài)，且易反復(fù)罹患呼吸道感染，多在2歲左右死于支氣管肺炎�；純旱墓撬�、肝脾、淋巴結(jié)中可找到特殊的泡沫細(xì)胞。骨骼X線片常顯示多發(fā)性骨發(fā)育不良、骨質(zhì)疏松、椎體前緣尖突和畸形等現(xiàn)象。約50%患兒眼底檢查可發(fā)現(xiàn)櫻紅色斑，部分患者有角膜云翳。 2．Ⅱ型（晚發(fā)嬰兒型，或稱幼年/少年型） 發(fā)病年齡稍晚，多數(shù)在12～18個月發(fā)病。首發(fā)癥狀常是步態(tài)異常、易摔跌等行走不穩(wěn)，繼而上肢運(yùn)動不穩(wěn)，不能獨(dú)坐、獨(dú)站和失語，逐漸發(fā)展至痙攣性四肢癱瘓，常見癲癇發(fā)作�；純和ǔo外周神經(jīng)受累和肝、脾大，視網(wǎng)膜和角膜無病變，視力正常，面容正常。骨骼X線片可見輕度髖臼和胸、腰椎椎體發(fā)育不良，近端掌骨畸形�；純撼Ｒ蚍尾扛腥驹�3～10歲內(nèi)死亡 3。Ш型（慢性晚發(fā)型，成年型） 4歲以后發(fā)病，多數(shù)在兒童期和青春期，亦有遲至三四十歲者�；颊叱Ｒ詷�(gòu)音障礙和肌張力改變?yōu)槌跏及Y狀，病情進(jìn)展緩慢，可長達(dá)數(shù)10年，智能可能輕度受損，通常無共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、癲癇等癥狀，無面容異常、肝、脾大，無視網(wǎng)膜、角膜病變。骨骼X線片可能見到脊椎椎體輕度扁平。 【診斷】 本病患兒尿中可檢出硫酸角質(zhì)素，外周血淋巴細(xì)胞常有空泡形成，骨骼X線片有特征性改變等均有助于診斷。確診需依據(jù)外周血白細(xì)胞、培養(yǎng)成纖維細(xì)胞或肝活體組織的酸性 半乳糖苷酶活性測定。 【治療及預(yù)后】 本癥尚無有效治療方法。酶活性越低，發(fā)病越早，進(jìn)展越快。預(yù)后不良。 （二）GM2節(jié)苷脂沉積病 【病因和發(fā)病機(jī)制】本組疾病是因?yàn)槿狈?/span> 氨基已糖胺酶（hexosaminidase,Hex）A、B或激活蛋白(GM-A)所致的常染色體隱性遺傳病。該酶缺乏時，GM2分子所結(jié)合的N-乙酰半乳糖( NANA)不能被水解脫離，造成GM2降解障礙，沉積在體內(nèi)。己糖胺酶(Hex)有兩種同工酶，即己糖胺酶A(Hex A)和己糖胺酶B(Hex B)。兩者均能水解糖蛋白和糖脂，但僅Hex A能水解GM2神經(jīng)節(jié)苷脂，且須依賴GM2激活蛋白（GM2A基因編碼產(chǎn)物），故 Hex A、Hex B或GM2A任一基因突變均可能引起Hex A、Hex B或GM2激活蛋白的缺陷，從而使得GM2神經(jīng)節(jié)苷脂降解障礙而在細(xì)胞內(nèi)堆積，即GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥。兩種同工酶均由兩條多肽鏈組成：Hex A者為 和 兩條肽鏈( 、 )；Hex B則為兩條 肽鏈( 、 ) 鏈和GM2A的編碼基因分別位于15q23-q24、5q13和5q33.1。 肽鏈基因突變時，Hex A和Hex B兩酶活性均喪失，臨床表現(xiàn)為Tay-Sachs病（B型GM2節(jié)苷脂沉積�。�； 肽鏈基因突變時，GM2激活蛋白缺陷，表現(xiàn)為AB變異型。 【臨床表現(xiàn)和診斷】 由于基因突變的種類繁多，該類疾病的臨床表現(xiàn)變異甚大。患兒出生時多無明顯異常，隨沉積物逐漸增多而逐漸發(fā)病。根據(jù)起病年齡不同，GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥可分為：嬰兒型（包括Tay-sachs病、Sandhoff病及AB變異型）和遲發(fā)型（包括晚發(fā)嬰兒型、少年型及成人型） 1．Tay-Sachs病(TSD) 本病又稱為B型GM2節(jié)苷脂沉積病（I型），是由于己糖胺酶 鏈（基因定位15q23-24）缺陷，GM2在神經(jīng)元累積所導(dǎo)致，發(fā)病率約為1/112 0000根據(jù)起病年齡和臨床表現(xiàn)可分為嬰兒型、晚發(fā)嬰兒型和晚發(fā)型（兒童、青春期、成人）。 (1)嬰兒型：是最多見的GM2沉積癥�；純涸诔跎鷷r均正常，至生后4個月左右即可出現(xiàn)異常的聽音動作性反應(yīng)，即對聲音刺激（少數(shù)亦對光線或觸摸等刺激）特別敏感，表現(xiàn)為突發(fā)驚跳和四肢伸展性陣攣。正常嬰兒對聲音刺激的反應(yīng)常隨重復(fù)刺激而逐漸減退，但患兒的反應(yīng)始終與刺激同步。至4～6個月時呈現(xiàn)精神運(yùn)動發(fā)育方面的倒退征象，逐漸不能獨(dú)坐、翻滾或取物，開始對外界反應(yīng)淡漠，肌張力減退，錐體束征陽性，此后肢體逐漸痙攣。至8～9個月時，患兒可發(fā)生眼震顫、失明，眼底可見櫻紅斑。生后第2年時常有癲癇發(fā)作和腦電圖異常表現(xiàn)，但無外周神經(jīng)被侵犯征象，亦無骨骼、面容等改變。隨病情進(jìn)展，患兒漸呈癡呆狀，常在3～5年時死于惡病質(zhì)。 (2)晚發(fā)嬰兒型：患兒通常在生后第2年起病，臨床表現(xiàn)類似嬰兒型。 (3)慢性晚發(fā)型：患者可在兒童期、青春期或成人期的任一年齡發(fā)病，約1/3病例在10歲以前起病。初起以失語、構(gòu)音障礙、行走困難、小腦共濟(jì)失調(diào)等癥狀為主，亦有以乏力、淡漠、奇特行為等起病者。隨病程進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)智能減退、肌陣攣、癲癇、失明等癥狀。起病3～10年后，患者呈癡呆狀。 (4)慢性型：患者的臨床表現(xiàn)多變，但多數(shù)有下運(yùn)動神經(jīng)元和脊髓小腦受侵犯的征象，表現(xiàn)為眼肌麻痹、肢體肌張力減低、肌萎縮等。有些患者病情發(fā)展緩慢，病程可長達(dá)數(shù)10年；少數(shù)患者發(fā)病甚隱襲，癥狀輕微且發(fā)展極慢。 酶學(xué)檢測是診斷Tay-Sachs病的唯一方法，可采用外周血白細(xì)胞和培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行，患兒的己糖胺酶A活力降低，己糖胺酶B活力正常或增高。 2．Sandhoff病 本病又稱為O型GM2節(jié)苷脂沉積病（Ⅱ型），是由于己糖胺酶 肽鏈的編碼基因（位于5q13）突變所致。由于 肽鏈的缺陷，患兒己糖胺酶A和B的活力均缺如。Hex A缺乏導(dǎo)致了GM2累積，部分累積的GM2也可通過代謝旁路脫去N-乙酰神經(jīng)氨酸，衍生為無涎酰神經(jīng)節(jié)苷脂(GA2)；但由于GA2的進(jìn)一步降解仍需在Hex B的參與下進(jìn)行，故Sandhoff病患兒同時有GM2和GA2的累積。此外，因?yàn)榧t細(xì)胞糖苷脂(globoside)的降解過程亦必須依靠Hex B的水解作用，紅細(xì)胞糖苷脂也貯積在各種內(nèi)臟中。患兒腦組織中GM2含量超出正常100～200倍，GA2亦達(dá)正常的50～lOO倍。肝、腎、脾內(nèi)臟中則以紅細(xì)胞糖苷脂沉積為主。 本病臨床表現(xiàn)與Tay-Sachs病極相似，患兒在出生后數(shù)月內(nèi)大多正常，僅驚跳現(xiàn)象較多，至6足月左右逐漸出現(xiàn)肌張力降低、不能坐與站、失明、驚厥、輕度肝、脾大等癥狀。病情進(jìn)展迅速，尚無有效治療方法，常在2歲內(nèi)死亡。 可測定血清、白細(xì)胞或培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞的Hex A和Hex B的活性，根據(jù)酶檢測結(jié)果決定診斷和鑒別。羊水細(xì)胞酶活性測定可供作產(chǎn)前診斷的依據(jù)。 3．AB變異型 AB型少見，臨床表現(xiàn)類似Tay-Sachs病，但小腦癥狀相對明顯。 四、銅代謝障礙 肝 豆 狀 核 變 性 肝豆?fàn)詈俗冃?span lang="EN-US">(hepatolenticular degeneration,HLD)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，發(fā)病率約為1/30 0000主要表現(xiàn)為大量銅貯積在肝、腦、腎、角膜、骨骼等組織中，引起相應(yīng)的器官臟器損傷，導(dǎo)致肝功能異常和肝硬化、錐體外系損傷、溶血性貧血、腎小管損傷、腎性血尿、角膜K-F環(huán)(Kayser-Fleisher ring)等改變。 【病因與發(fā)病機(jī)制】 銅是人體所必需的微量元素之一，是體內(nèi)氧化還原酶的輔助因子。來源于食物的銅以CU2+的形式參與代謝。細(xì)胞膜內(nèi)外Cu2+的轉(zhuǎn)運(yùn)體是P型ATP酶，即ATP7A和ATP7B。其中ATP7A酶將主動吸收的銅與血中蛋白結(jié)合，運(yùn)至肝臟進(jìn)一步代謝，故ATP7A酶缺乏將導(dǎo)致機(jī)體銅缺乏，即Menkes病。而Wilson病的發(fā)病機(jī)制是ATP7B基因突變而導(dǎo)致該酶喪失銅轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，不能將銅伴侶傳遞來的銅與 2球蛋白結(jié)合，導(dǎo)致肝臟銅藍(lán)蛋白合成異常，膽道泌銅障礙。其基本代謝缺陷是肝臟不能正常合成銅藍(lán)蛋白和自膽汁中排出銅量減少，而腸道對銅的吸收功能正常，結(jié)果血液中銅藍(lán)蛋白降低，而非銅藍(lán)蛋白銅增高，致使由尿中排出增加，同時銅通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到體內(nèi)其他各器官或組織，并逐漸沉積，造成細(xì)胞損傷，臨床出現(xiàn)各系統(tǒng)被累及的錯綜復(fù)雜的相應(yīng)癥狀。 該病為常染色體隱性遺傳，ATP7B位于13 q14.3-q21.1，含21個外顯子，cDNA全長約7.5kb，編碼1411個氨基酸。迄今發(fā)現(xiàn)的ATP7B基因突變多達(dá)200余種。中國人的ATP7B突變率以外顯子8較高，其中R7781。突變最常見。 【臨床表現(xiàn)】 本病以不同程度的肝細(xì)胞損害、腦退行性病變和K-F環(huán)為臨床特征�；純焊闻K內(nèi)銅的貯積在嬰兒期即已開始，但很少在6歲以前出現(xiàn)臨床癥狀。發(fā)病多在6～8歲以后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般在1 0歲以后出現(xiàn)。因臨床表現(xiàn)多種多樣，且比較復(fù)雜，發(fā)病早期易漏診或誤診。 根據(jù)臨床表現(xiàn)本病可分為以下三個階段： 1．無癥狀階段 患兒肝臟內(nèi)銅的貯積在嬰兒期即已開始，但很少在6歲以前出現(xiàn)臨床癥狀，此期間除尿銅增高外一切正常，甚少被發(fā)現(xiàn)。 2．肝損害階段 肝臟是最常見的受累器官，患者6～8歲以后逐漸出現(xiàn)肝臟受損癥狀，起病隱匿，初時因癥狀輕微易被忽視，或可反復(fù)出現(xiàn)疲乏、食欲不振、嘔吐、黃疸、水腫或腹水等。部分患兒可并發(fā)病毒性肝炎，少數(shù)病情可迅速惡化至急性肝功能衰竭。輕者僅表現(xiàn)肝、脾大而無臨床癥狀。約15%的患兒在肝病癥狀出現(xiàn)前發(fā)生一過性溶血性貧血。銅染色只有在肝銅極度不正常時，才會陽性。隨病情進(jìn)展肝組織可出現(xiàn)纖維化和肝硬化表現(xiàn)。本階段患兒尿銅明顯增高，血清銅藍(lán)蛋白的含量低下，一般無K-F環(huán)。 3．肝外組織損害階段 一般在12歲以后逐漸出現(xiàn)其他器官功能受損的癥狀，此時尿銅更高，血清銅藍(lán)蛋白明顯低下。 (1)神經(jīng)系統(tǒng)：早期主要表現(xiàn)為構(gòu)語困難、動作笨拙或震顫、不自主運(yùn)動、表情呆板、吞咽困難、肌張力改變等。晚期精神癥狀更為明顯，常見行為異常和智能障礙�；咨窠�(jīng)節(jié)的豆?fàn)詈穗p尾狀核，腦膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)及毛細(xì)血管周圍可見銅沉積。 (2)腎臟：多繼發(fā)于肝損害，少數(shù)也可為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為腎結(jié)石、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和腎小管酸中毒，少數(shù)可表現(xiàn)Fanconi綜合征癥狀。腎臟可見腎小管上皮細(xì)胞變性，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有銅沉積。 (3)角膜色素環(huán)：即角膜K-F環(huán)，常伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，是本病特有的體征，初期需用裂隙燈檢查。開始時銅在角膜周緣的上、下方沉積為主，逐漸形成環(huán)狀，呈棕黃色。 (4)其他損害：背部或關(guān)節(jié)疼痛，雙下肢彎曲。X線下可見骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)間隙變窄或骨贅生等，可有自發(fā)性骨折。少數(shù)患者可出現(xiàn)甲狀旁腺功能減低、體液或細(xì)胞免疫功能低下、胰酶分泌不足、葡萄糖不耐受等。 【實(shí)驗(yàn)室檢查】 1．血清銅藍(lán)蛋白 正常人200～400mg/L（或血清氧化酶測定為0.25～0.490.D），患兒低于200mg/L(O.250. D)，甚至50mg/L以下。但也有少數(shù)正常。 2. 24小時尿銅排出量測定 正常人<40ug/24h，但患兒顯著升高，常達(dá)lOO～lOOOug／24h。注意應(yīng)該與其他原因所致肝病引起的尿銅排出量增高相鑒別。尿銅排出量對觀察治療效果、指導(dǎo)用藥劑量有幫助。 3．肝細(xì)胞含銅量測走 正常人為20ug/g（干重），患兒可達(dá)200～3000ug/g（干重）。肝臟的組織形態(tài)學(xué)研究對早期診斷沒有價值，因?yàn)樵诩膊≡缙诟闻K的組織形態(tài)學(xué)多樣，無特異性改變。 4．基因診斷 本病的致病基因位于13q14.3，與紅細(xì)胞酯酶D(ESD)基因和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)基因緊密連鎖，其異常主要表現(xiàn)為點(diǎn)突變，另外還有小片段缺失、插入等。一般可以用PCR技術(shù)和RFLP法進(jìn)行基因突變分析對本病進(jìn)行早期診斷。 5．放射性核素銅結(jié)合試驗(yàn)(copper isotope incorporation study) 對于診斷不清的病例可以進(jìn)行放射性核素銅結(jié)合試驗(yàn)。一次給患者靜注64 CU或67 Cu0.3～0.5uCi，在注射后5～10分鐘、1小時、2小時、4小時、2 4小時和48小時各采集血樣一次，檢測其放射量。正常人在4～48小時之間呈持續(xù)上升；而患者則在4小時以后持續(xù)下降，其48小時血樣的計(jì)數(shù)僅為4小時的一半。 6．新生兒期檢查 正常新生兒的血漿銅藍(lán)蛋白濃度均低，在生后6個月內(nèi)不斷升高，到2～3歲發(fā)展為高峰，甚至可能超過成人水平。但患兒的血漿銅藍(lán)蛋白異構(gòu)體明顯降低或缺乏，故新生兒期可利用臍帶血或干濾紙血片測定銅藍(lán)蛋自的異構(gòu)體，并結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室檢查。 國外還在兒童中通過測定尿全銅藍(lán)蛋白( holoceruloplasmin)來進(jìn)行大規(guī)模癥狀前Wilson病的篩查。 【診斷和鑒別診斷】 有典型臨床表現(xiàn)、角膜K-F環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白降低和24小時尿銅明顯增高即可做出診斷。但由于本病多系統(tǒng)癥狀并非同時出現(xiàn)，故對有本病家族史、原因不明的肝病、錐體外系癥狀、溶血性貧血、腎小管功能障礙、代謝性骨病的患兒，要考慮本病的可能，并采取適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查以確診。 本病要與急、慢性肝炎、腎臟病、溶血性貧血和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別，可根據(jù)陽性家族史及血清銅藍(lán)蛋白、24小時尿銅等實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行鑒別。 在阻塞性肝硬化，如原發(fā)性膽汁性肝硬化時，肝銅的濃度可以與Wilson病時一樣高。通過臨床表現(xiàn)可以筌別Wilson病和慢性阻塞性肝病及肝硬化。 【治療和預(yù)后】 治療原則是減少銅的攝入和增加銅的排出，避免銅在體內(nèi)的沉積，以修復(fù)和改善正常功能，治療愈早愈好。 1．低銅飲食 每日食物中含銅量不應(yīng)>lmg，不宜進(jìn)食動物內(nèi)臟、魚、蝦、海鮮、蘑菇、巧克力和堅(jiān)果等含銅高的食物。 2．銅絡(luò)合劑 銅絡(luò)合劑是治療肝豆?fàn)詈俗冃缘闹饕盟�，可與銅離子結(jié)合而促進(jìn)銅排出。 (1)D-鹽酸青霉胺是目前最常用的藥物，劑量為20mg/(kg.d)，分次口服。治療期間監(jiān)測尿銅，第一年內(nèi)要求每天尿銅排出量>2mg。本藥的副作用為：藥物疹、血小板減少、腎病、關(guān)節(jié)炎等，但發(fā)生率不高。因D-鹽酸青霉胺可能拮抗維生素B6，故應(yīng)該補(bǔ)充維生素B6每天25mg。 (2)鹽酸三乙撐四胺：用于不能耐受D-鹽酸青霉胺治療的患者，劑量為每天0.5-2g。副作用小于D-鹽酸青霉胺。 (3)連四硫代鉬酸胺(TTN)：可用于肝豆?fàn)詈俗冃缘脑缙谥委�，由于它不加重神�?jīng)系統(tǒng)癥狀，所以常與D-鹽酸青霉胺或者鹽酸三乙撐四胺合用治療有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者。 此外，二巰基丙磺酸鈉(DMPS)不僅能與銅離子絡(luò)合，而且在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物仍具有巰基，繼續(xù)有絡(luò)合作用，故排銅作用強(qiáng)大。 3．鋅劑 鋅劑可促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞分泌金屬硫蛋白MT，與銅離子結(jié)合而減少銅吸收�？捎昧蛩徜\或醋酸鋅，每日劑量相當(dāng)于50mg鋅，分2～3次，餐間服用。 4．對癥支持治療 可保護(hù)肝臟、輸白蛋白。用左旋多巴改善強(qiáng)直、震顫等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 5．肝移植 本病為可治性，治療越早則預(yù)后越好，早期治療可阻止或延緩神經(jīng)系統(tǒng)的病變。如不及時治療，可因急性肝功能衰竭而死亡。發(fā)生急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化者，經(jīng)藥物治療無效者可行肝移植術(shù)。 五、色素代謝異常 高 鐵 血 紅 蛋 白 血 癥 高鐵血紅蛋白血癥( methemoglobinemia)是一組比較少見的代謝性疾病，其特點(diǎn)為紅細(xì)胞中高鐵血紅蛋白含量超過正常以致患者臨床上出現(xiàn)發(fā)紺癥狀。 正常血紅蛋白中血紅素分子的卟啉結(jié)構(gòu)中心，四個吡咯環(huán)上的氮原子與一個亞鐵離子配位結(jié)合。當(dāng)血紅蛋白載氧的時候，氧分子從卟啉環(huán)下方與亞鐵離子配位結(jié)合。若血紅蛋白中的二價鐵氧化成三價鐵，即稱為高鐵血紅蛋白（簡稱Met Hb），則失去轉(zhuǎn)運(yùn)氧的作用。正常健康人的紅細(xì)胞中的高鐵血紅蛋白不超過血紅蛋白總量的2%。當(dāng)高鐵血紅蛋白增高時，體內(nèi)四種還原物質(zhì)維生素C、谷胱甘肽、三磷酸吡啶核苷黃遞酶(triphosphopyridine nucleotide diaphorase)和二磷酸吡啶核苷黃遞酶(diphosphopyridine nucleotide diaphorase)可將其還原為正常血紅蛋白。若高鐵血紅蛋白量超過15%，臨床上即出現(xiàn)青紫。本癥可分為以下幾類： （一）藥物致高鐵血紅蛋白血（drug-induced methemoglobinemia） 本癥較先天性多見，主要由于藥物或化學(xué)物接觸引起。按其作用機(jī)制，可分為直接或間接氧化物兩大類。直接氧化物大多數(shù)是藥物，主要有亞硝酸戊酯、亞硝酸鈉、硝酸甘油、次硝酸鉍、硝酸銨、硝酸銀、氯酸鹽及苯醌等。間接氧化劑，大多為硝基和氨基化合物，包括硝基苯、乙酰苯胺、三硝基甲苯、間苯二酚、非那西汀、磺胺藥、苯佐卡因、毛果蕓香堿、利多卡因等。這類化學(xué)物必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為某些代謝產(chǎn)物后，才對血紅蛋白有強(qiáng)力氧化作用。新生兒由于其紅細(xì)胞內(nèi)抗氧化和還原能力還未完善，對上述氧化劑更為敏感。 （二）先天性高鐵血紅蛋白血癥( congenital methemoglobinemia) 由于紅細(xì)胞內(nèi)還原型輔酶—細(xì)胞色素b5還原(NADH-cytochrome b5 reductase，b5R)缺乏引起。本癥為常染色體隱性遺傳病。b5R的編碼基因定位于22號染色體，基因點(diǎn)突變類型較多。 根據(jù)臨床特點(diǎn)和酶缺陷的程度不同，本癥分為四種類型：①Ⅰ型：很少見，酶缺乏只限于紅細(xì)胞內(nèi)，臨床僅有發(fā)紺出現(xiàn)。②Ⅱ型：最常見，約占先天性高鐵血紅蛋白血癥的10%～15%。受累組織較廣泛，除有發(fā)紺發(fā)生外，多在1歲內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，智力障礙、小 頭、生長緩慢、對稱性手足徐動樣的運(yùn)動、斜視、角弓反張和肌張力增高。③Ⅲ型：在紅細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞系統(tǒng)均存在酶的缺陷。臨床上也只表現(xiàn)為發(fā)紺。④Ⅳ型：發(fā)生酶缺陷的組織不明，臨床表現(xiàn)為慢性發(fā)紺。 （三）先天性高鐵血紅蛋白血癥伴有異常血紅蛋M( HbM)(congenital methemoglobinemia associated with hemoglobin M) 是一種先天性家族性高鐵血紅蛋白血癥，為常染色體顯性遺傳病。主要是由于珠蛋白基因發(fā)生點(diǎn)突變所致。目前已發(fā)現(xiàn)5種異常的血紅蛋白M，其中4種為 87、 92或 58、 63的組氨酸由酪氨酸替代，酪氨酸的酚側(cè)鏈與血紅素的鐵相結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合體；另有一種HbM-Milwaukee，系 肽鏈上第67位上的纈氨酸為谷氨酸所替換，致使谷氨酸的 羧基端與血紅素的三價鐵相聯(lián)結(jié)。由于上述變異擾亂了血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)和功能，致血紅素中的三價鐵不能還原成二價鐵，影響血紅蛋白與氧結(jié)合，因而產(chǎn)生過多的高鐵血紅蛋白，出現(xiàn)發(fā)紺。高鐵血紅素易與珠蛋白分離，使血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定而發(fā)生溶血， 肽鏈病變常伴有輕度溶血性貧血及脾大，而 鏈異常一般不出現(xiàn)溶血。 【臨床表現(xiàn)】 高鐵血紅蛋白血癥的主要臨床表現(xiàn)為缺氧和發(fā)紺。臨床癥狀的嚴(yán)重度決定于Met Hb量、發(fā)病速度以及患者的心臟、呼吸和造血系統(tǒng)對缺氧的代償能力。 1．發(fā)紺 先天性高鐵血紅蛋白血癥多數(shù)于生后不久即有發(fā)紺，亦可晚至青春期，發(fā)紺程度可隨季節(jié)和飲食而變化。先天性高鐵血紅蛋白血癥伴有異常血紅蛋白M，如 肽鏈有異常，患兒出生后即發(fā)紺；如 肽鏈有病變，出生后3～4個月開始出現(xiàn)青紫。 2．造血系統(tǒng) 肽鏈病變常伴有輕度溶血性貧血及脾大。NADH-Met Hb還原酶系統(tǒng)缺乏者可見代償性紅細(xì)胞增多癥。 3．神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 先天性高鐵血紅蛋白血癥Ⅱ型患者有智力落后、對稱性手足徐動和肌張力改變，常于早期夭折。 4．其他 先天性高鐵血紅蛋白血癥伴有異常血紅蛋白M，除發(fā)紺外多無其他癥狀，或僅伴有輕度頭痛和活動后氣急。 獲得性高鐵血紅蛋白血癥發(fā)病急，Met Hb達(dá)20%～30%時即可出現(xiàn)發(fā)紺、惡心、嘔吐、頭痛、疲倦、呼吸急促、心率增快等癥狀。當(dāng)Met Hb大于60%時可發(fā)生昏睡、呼吸循環(huán)衰竭甚至死亡。 【診斷】 不能用心臟或肺部疾病解釋的發(fā)紺，且經(jīng)吸氧而無效者，應(yīng)考慮有高鐵血紅蛋白血癥的可能性。患者的靜脈血呈巧克力褐色，經(jīng)接觸空氣并在試管中搖動后顏色不變，診斷大致可以肯定。 【治療】 圭要是針對發(fā)紺的處理： 1．維生素c 有直接還原高鐵血紅蛋白的作用，每日200～300mg，分3次口服，可使高鐵血紅蛋白逐漸減至10%以下，發(fā)紺可逐漸消失。 2．亞甲藍(lán)（美藍(lán)） 在體內(nèi)經(jīng)谷胱苷肽和三磷酸吡啶核苷黃遞酶還原為無色亞甲藍(lán)，后者可將高鐵血紅蛋白還原為正常血紅蛋白，從而使高鐵血紅蛋白消失，發(fā)紺消退。劑量1～2mg/kg，靜脈注射，發(fā)紺消退后改為3～5mg/(kg.d)口服。 亞甲藍(lán)作用比維生素c迅速，毒性較輕，用藥后尿呈藍(lán)色，偶引起膀胱刺激癥狀和腎結(jié)石。注射過速可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)。大劑量亞甲藍(lán)（超過15mg/kg）在小兒可引起溶血反應(yīng)�；颊甙l(fā)生嚴(yán)重溶血性貧血時，除輸血外可靜滴氫化可的松每日200～300mg。積極防治腎衰竭。 3．忌用引起高鐵血紅蛋白血癥的藥物。 先天性高鐵血紅蛋白血癥伴有異常血紅蛋白M(HbM)尚無有效的治療，應(yīng)用維生素c和亞甲藍(lán)不能使血紅蛋白M中的三價鐵還原成二價鐵，因此不能使發(fā)紺減輕。本病預(yù)后較好，患者壽命與正常人無異，多無須治療。 卟 啉 病 卟啉病( porphyria)又名血紫質(zhì)癥，是一組較少見的血紅素代謝障礙性疾病。由于血紅素生物合成途徑中酶的先天性或獲得性缺陷導(dǎo)致卟啉或其前體生成異常升高，并在組織中蓄積，由尿、糞中排出。臨床表現(xiàn)為腹痛、神經(jīng)精神癥狀、光感性皮膚損害等。 卟啉是合成血紅素的主要物質(zhì)，血紅素與蛋白質(zhì)在體內(nèi)不只合成血紅蛋白，同時也合成結(jié)構(gòu)不同的肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化物酶和尿黑酸氧化酶等。上述物質(zhì)在細(xì)胞代謝過程中不可缺少。血紅素大部分在骨髓和肝臟合成，有8種酶參與其合成過程，第1個酶和最后3個酶存在于線粒體中，而中間步驟中的酶存在于胞液中。在此過程中，任一酶發(fā)生缺陷均可以導(dǎo)致卟啉病。多數(shù)為常染色體顯性遺傳。 卟啉原是四個吡咯環(huán)經(jīng)-CH2-（亞甲橋，methylene bridge）銜接起來的，亞甲橋在組織中極易被氧化，使卟啉原變成卟啉。卟啉原是無色的，而卟啉能吸收可見光而變色。在正常組織中只存在著少量酌游離卟啉，但在卟啉病患者中，它們的水平可明顯地升高。如果透照的光波≈400nm(Soret帶)并有氧存在時，卟啉就引起對組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞和經(jīng)由單線氧形成的生物分子的光損害，此即卟啉病產(chǎn)生皮膚癥狀的原因。 （一）急性間歇性卟啉病( acute intermittent porphyria, AIP) 【病因及發(fā)病機(jī)制】 本病是由于部分缺乏膽色素原脫氨酶(PBGD)的結(jié)果，屬常染色體顯性遺傳疾病，但有不同的外顯率，即使在一個家族中，基因攜帶者可終生不顯癥狀，但可于青春期以后其尿中排泄PBG增多而被證實(shí)，大約80%的基因攜帶者一生中皆可不發(fā)病。其特點(diǎn)為陣發(fā)性腹痛和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尿中ALA和PBG排泄增多。AIP是所有遺傳性卟啉病中最常見的一種。發(fā)病常在20～40歲，女性多于男性，約為3:2，女性多見于青春期后和妊娠期。 尿卟啉原I合成酶缺乏是本病的原發(fā)缺陷�；颊吆突驍y帶者，此酶活力減少到正常的50%，由于負(fù)反饋?zhàn)饔�，繼發(fā)肝ALA合成酶增多，致卟啉前身物質(zhì)ALA和PBG合成過多，體液中的濃度增高，大量由尿中排出。 癥狀多在青春期出現(xiàn)，并與月經(jīng)周期有關(guān)，故男性和兒童很少發(fā)病。有些患者的類固醇5- 還原酶活牲低下，說明其內(nèi)分泌狀態(tài)與發(fā)作有一定關(guān)系。某些藥物如巴比妥類、磺胺類、氨基比林和類固醇類如孕烷醇酮皆可誘發(fā)本病的發(fā)作。實(shí)驗(yàn)證明，原卟啉的合成被部分阻斷后，此類藥物可造成對肝血紅素的需要增多，促使肝細(xì)胞色素P450的合成，從而使ALA合成酶增多。因此認(rèn)為尿卟啉原I合成酶缺乏的患者，對藥物所致的P450代謝障礙失去調(diào)節(jié)作用。此外，注射葡萄糖和高鐵血紅素可使癥狀緩解，葡萄糖可抑制ALA合成酶；高鐵血紅素注射后因反饋?zhàn)饔靡种?span lang="EN-US">ALA合成酶的產(chǎn)生，從而使ALA和膽色素原(PBG)的排泄量明顯減少，此現(xiàn)象間接證明本病是由于ALA合成酶產(chǎn)生過多所致。 臨床觀察證明，對這類患者減少其能量供給，造成負(fù)氮平衡，則ALA與PBG的排出量增多，給予葡萄糖或恢復(fù)正氮平衡后，尿中此類物質(zhì)排出量明顯減少。 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀產(chǎn)生的原因尚不十分清楚，可能因?yàn)?span lang="EN-US">ALA與PBG由肝細(xì)胞中釋放，通過血腦屏障作用在神經(jīng)細(xì)胞的緣故。多數(shù)患者血中ALA與PBG濃度的高低與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕重有一定關(guān)系，但也有報道此類患者已發(fā)生急性腎衰竭，雖血漿中ALA與PBG濃度增高，但并無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。 【臨床表現(xiàn)】 急性、彌漫性或局限性腹痛發(fā)作是最常見的癥狀，其他胃腸特征包括惡心、嘔吐、便秘或腹瀉、腹脹和腸梗阻。多數(shù)病例可觀察到尿潴留、尿失禁或排尿困難。嚴(yán)重病例由于高含量的卟啉（一種PBG的自然氧化物），尿可呈葡萄酒色。少數(shù)病例還可有心動過速和不大多見的發(fā)熱、大汗、煩躁不安和震顫。 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是AIP常見的特征，肌肉軟弱常開始于腿的近側(cè)，但也可累及臂或遠(yuǎn)端肢體。運(yùn)動神經(jīng)、腦神經(jīng)都可受累，甚至導(dǎo)致延髓麻痹，呼吸衰竭而死亡。斑狀感覺缺失也可出現(xiàn)。但未見有與這些酶缺乏相關(guān)的皮膚表現(xiàn)。AIP酌發(fā)作可伴隨抽搐，尤其是在由于嘔吐、液體治療不當(dāng)或不適當(dāng)?shù)膽?yīng)用抗利尿激素以致發(fā)生抗利尿激素釋放綜合征引起的低鈉血癥的患者。AIP急性發(fā)作的病程不一，可持續(xù)數(shù)天乃至數(shù)月。 【實(shí)驗(yàn)室檢查】 發(fā)作時，大量的ALA和PBG由尿中排出，剛排出的新鮮尿尿色正常，經(jīng)過一段時間，尤其在陽光下暴露后，PEG轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜻策蚣S卟啉，尿色漸加深，呈咖啡色。在Wood光照射下尿卟啉顯有紅色熒光。 PBG定性試驗(yàn)（Watsan-Schwarts試驗(yàn)）有特異性，對診斷較有意義，并可檢出無癥狀的基因攜帶者。試驗(yàn)方法：取1ml Hoesch試劑（磷-二甲氨基苯甲醛2g置于6mol/L鹽酸lOOml中）加入新鮮尿標(biāo)本1～2滴，在試劑溶液滴尿處立即呈現(xiàn)櫻桃紅顏色，輕輕搖動，櫻桃紅色向周圍溶液擴(kuò)展。 尿中ALA和PBG定量，可比正常人增加100倍以上，在間歇期雖然減少，但比正常人仍高。正常人每2 4小時PBG的排出量為O～2 mg，ALA為O～7 mg。PBG定量對于基因攜帶者的診斷比ALA定量更有意義。 患者肝細(xì)胞、紅細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的尿卟啉原Ⅰ合成酶明顯降低。羊水穿刺細(xì)胞培養(yǎng)做尿卟啉原Ⅰ合成酶定量，可在產(chǎn)前診斷此病。 【診斷及鑒別診斷】 對反復(fù)發(fā)作找不到原因的腹部絞痛患者，伴有神經(jīng)精神癥狀，尿放置后呈咖啡色者應(yīng)考慮本病。取新鮮尿做Watsan-Schwarts試驗(yàn)即可確診。若有服用巴比妥類、氨基比林或磺胺類藥物后致癥狀加重的病史，更有助于診斷。 腹痛應(yīng)與外科疾病鑒別，如潰瘍病、膽道膽囊疾病及急性闌尾炎等。伴有神經(jīng)、精神癥狀需與成癮性疾病、神經(jīng)根炎和精神病等鑒別。 【治療】 急性發(fā)作時，如出現(xiàn)水、電解質(zhì)紊亂，應(yīng)積極糾正，限制水的人量，適當(dāng)補(bǔ)充鈉鹽。有些患者在水和電解質(zhì)紊亂被糾正后，其他臨床癥狀亦隨之緩解。發(fā)作時要特別注意藥物的選擇�？刹捎盟下热�、嗎啡或哌替啶緩解疼痛或煩躁等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。部分患者服用氯丙嗪可使腸痙攣緩解。對上述處理無效的嚴(yán)重病例應(yīng)靜脈給予葡萄糖，碳水化合物提供的最小量應(yīng)在300g/24h。靜脈給予正鐵血紅素[4mg/(kg.12h)]可有效地減少ALA和PBG的排泄并控制急性發(fā)作。有些患者發(fā)作與月經(jīng)周期有關(guān)，可用抑制排卵的藥物，如最小劑量口服避孕藥，可使發(fā)作減輕，發(fā)作次數(shù)減少；但應(yīng)注意凡家系中有皮膚癥狀的不能使用。 （二）先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病( congenital erythropoietic porphyria, CEP) 【病因及發(fā)病機(jī)制】 CEP極少見，為常染色體隱性遺傳病。PBG合成尿卟啉原Ⅲ的過程中發(fā)生障礙，由于尿卟啉原Ⅲ合成酶缺乏，因而不能合成尿卟啉原Ⅳ，而尿卟啉原Ⅰ和糞卟啉原Ⅰ合成增加，后兩者不能合成原卟啉和血紅素。大量尿卟啉原I在幼紅細(xì)胞核中蓄積，滲透至血循環(huán)并沉積在各種組織中，尤其易與牙齒和骨骼結(jié)合使之呈棕紅色，在紫外線下出現(xiàn)紅色熒光。此外，尿與糞卟啉原Ⅰ暴露于波長400nm的紫外線后可釋放出能量，產(chǎn)生熒光和有破壞性的化學(xué)反應(yīng)，造成皮膚損害。 【臨床表現(xiàn)】新生兒或嬰幼兒期排出紅色或葡萄酒樣尿常是早期的癥狀，很快出現(xiàn)皮膚癥狀。早發(fā)性皮膚光過敏是其特征性的癥狀，且可在陽光暴露下惡化。表皮下的水皰損害可進(jìn)而發(fā)展成侵蝕性結(jié)痂，有瘢痕形成和色素沉著，偶或色素脫失。多數(shù)有多毛癥和脫發(fā)，以及在紫外線光下呈紅色熒光的牙齒，為CEP獨(dú)特的癥狀。指甲也可呈棕色，眼結(jié)膜和角膜有時也被波及，嚴(yán)重者可失明。前額皮膚多毳毛，有的可長達(dá)4～12mm�；颊呖捎腥苎载氀c脾大的癥狀和體征，以及含有豐富卟啉的膽結(jié)石。骨髓顯示紅骨髓增生，可出現(xiàn)骨折或椎體壓縮使體型變矮。雖然大多數(shù)的CEP常在嬰兒早期即被發(fā)現(xiàn)，但也有少數(shù)患者直至成年時才首次出現(xiàn)癥狀。 【實(shí)驗(yàn)室檢查】血紅蛋白低，貧血為正色素性，網(wǎng)織紅細(xì)胞增高，骨髓增生旺盛，幼紅細(xì)胞在紫外線照射下，細(xì)胞核部分顯示強(qiáng)熒光。 尿呈紅色，含大量尿卟啉原Ⅰ，糞中排出大量糞卟啉原Ⅰ，兩者皆有熒光反應(yīng)，可用紫外線燈和分光鏡加以檢定。 患者牙齒暴露于Wood光的紫外線后出現(xiàn)紅色熒光。 【診斷】 在嬰兒（或者在多數(shù)成人）排紅色的尿和（或）嚴(yán)重的皮膚光過敏就提示CEP的診斷。測定尿、糞和紅細(xì)胞證實(shí)有卟啉升高和尿卟啉及糞卟啉Ⅰ型異構(gòu)體的升高就可以建立診斷，證實(shí)有尿卟啉原合成酶活性的缺乏可以確診。 【治療】 避陽光和避免皮膚創(chuàng)傷和感染是CEP中最重要的預(yù)防性措施�？诜� -胡蘿卜素治療，局部濾光（太陽光）可以有些幫助。輸入壓積紅細(xì)胞可暫時減少溶血和參與增加紅細(xì)胞的生成，也可減少卟啉的排泄。脾切除可以在短期內(nèi)減少溶血和卟啉的排泄以及減輕皮膚表現(xiàn)，但并非所有病例都能見效。有報道給CEP患者藥用炭治療可降低卟啉的水平和在治療期間使臨床癥狀完全緩解。
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