一、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一組因腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病, 屬常染色體隱性遺傳病,新生兒中的發(fā)病率為l/20 000～l/l6 000。常見的酶缺陷包括21-羥化酶、l1β-羥化酶、3β-類固醇脫氫酶、17α-羥化酶缺陷等，其中21-羥化酶缺乏最常見，90%以上的CAH患兒由該酶缺乏所引起。 【病因和病理生理】腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶組成。球狀帶位于最外層，約占皮質(zhì)的5%～10%，是鹽皮質(zhì)激素-醛固酮的唯一來源；束狀帶位于中間層，是最大的皮質(zhì)帶，約占75%，是皮質(zhì)醇和少量鹽皮質(zhì)激素（脫氧皮質(zhì)酮、脫氧皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮）的合成場所；網(wǎng)狀帶位于最內(nèi)層，主要合成腎上腺雄激素和少量雌激素。正常腎上腺以膽固醇為原料合成糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素（雄、雌激素和孕激素），其過程極為復雜，每一步驟都必須經(jīng)過一系列酶催化，有些酶是合成這三類激素或其中兩類激素的過程中所共同需要的。其中除3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)外，均為細胞色素P450（cytochrome P450)蛋白超家族成員。 腎上腺合成皮質(zhì)醇是在垂體分泌的ACTH控制下進行的，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥時，由于上述激素合成過程中有不同部位的酶缺陷致使糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素合成不足，而在缺陷部位以前的各種中間產(chǎn)物在體內(nèi)堆積。由于血皮質(zhì)醇水平降低，負反饋作用消除，以致垂體前葉分泌ACTH增多，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，并使雄激素和一些中間代謝產(chǎn)物增多。由于醛固酮合成和分泌在常見類型的CAH中亦大多同時受到影響，故常導致血漿腎素(PRA)活性增高，從而產(chǎn)生各種臨床癥狀。主要的酶缺陷有：21-羥化酶(CYP21)、l1β羥化酶(CYPl1Bl)、17-羥化酶(CYPl7)、3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)、l8-羥化酶(CYPl1B2)等。 【臨床表現(xiàn)】本癥以女孩多見，男女之比約為1:2。本病的臨床表現(xiàn)取決于酶缺陷的部位及缺陷的嚴重程度。 1. 21-羥化酶缺乏癥(2l-hydroxylase deficiency，21-OHD)是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中最常見的一種，占典型病例的90%～95% 21-羥化酶基因定位于第6號染色體短臂(6p21.3)，與HLA基因簇緊密連鎖,由A基因( CYP21A)和B基因(CYP21B)兩個基因座構(gòu)成，CYP21A又稱CYP21P，是無功能的假基因；CYP21B又稱CYP21,是21-羥化酶的編碼基因。CYP21基因突變，包括點突變、缺失和基因轉(zhuǎn)換等，致使21-羥化酶部分或完全缺乏。由于皮質(zhì)醇合成分泌不足，垂體分泌大量ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)增生；同時，雄激素合成過多，致使臨床出現(xiàn)輕重不等的癥狀�？杀憩F(xiàn)為單純男性化型、失鹽型、非典型型三種類型。 (l)單純男性化型（simple virilizing,SV）：系21-羥化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度，11-脫氧皮質(zhì)醇和皮質(zhì)醇、ll-脫氧皮質(zhì)酮等不能正常合成，其前體物質(zhì)17-羥孕酮、孕酮、脫氫異雄酮增多，但由于患兒仍有殘存的21-羥化酶活力，可合成少量皮質(zhì)醇和醛固酮，故臨床無失鹽癥狀，主要表現(xiàn)為雄激素增高的癥狀和體征。 女孩表現(xiàn)為假兩性畸形。由于類固醇激素合成缺陷在胎兒期即存在，故女孩在出生時即呈現(xiàn)程度不同的男性化體征，如：陰蒂肥大，類似男性的尿道下裂；大陰唇似男孩的陰囊，但無睪丸；或有不同程度的陰唇融合。雖然外生殖器有兩性畸形，但內(nèi)生殖器仍為女性型，有卵巢、輸卵管、子宮�；純�2～3歲后可出現(xiàn)陰毛、腋毛。女性青春期時性征缺乏，無乳房發(fā)育和月經(jīng)來潮。 男孩表現(xiàn)為假性性早熟。出生時可無癥狀，生后6個月以后出現(xiàn)性早熟征象，一般1～2歲后外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱�？稍缙诔霈F(xiàn)陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結(jié)，聲音低沉和肌肉發(fā)達。 無論男孩還是女孩均出現(xiàn)體格發(fā)育過快，骨齡超出年齡，因骨骺融合早，其最終身材矮小。由于ACTH增高，可有皮膚黏膜色素沉著。一般缺陷愈嚴重，色素增加愈明顯，以皮膚皺褶處為明顯，如腹股溝、乳暈周圍、腋窩、手指關(guān)節(jié)伸面等，新生兒多表現(xiàn)在乳暈和外生殖器。 (2)失鹽型（salt wasting，SW）：是2l-羥化酶完全缺乏所致；皮質(zhì)醇的前體物質(zhì)如孕酮、17羥孕酮等分泌增多，而皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少，使遠端腎小管排鈉過多，排鉀過少，出現(xiàn)低血鈉，高血鉀，血容量降低及代謝性酸中毒等失鹽癥狀�；純撼哂猩鲜瞿行曰憩F(xiàn)外，生后不久即可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降等；若治療不及時，可因循環(huán)衰竭而死亡。女性患兒出生時已有兩性畸形，易于診斷，男性患兒診斷較為困難，常誤診為幽門狹窄而手術(shù)或誤診為嬰兒腹瀉而耽誤治療。 (3)非典型型（nonclassic，NC）：亦稱退發(fā)型、隱匿型或輕型，是由于21-羥化酶輕微缺乏所致。本癥的臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡不一。在兒童期或青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。男孩為陰毛早現(xiàn)、性早熟、生長加速、骨齡提前；女性患兒可出現(xiàn)初潮延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、多毛癥及不育癥等。 2 .l1β-羥化酶缺乏癥(11β-hydroxylase deficiency，l1β-OHD)約占本病的5%～8%，此酶缺乏時，雄激素和1l-脫氧皮質(zhì)醇均增多。臨床表現(xiàn)出與21-羥化酶缺乏相似的男性化癥狀，但程度較輕；可有高血壓和鈉潴留。多數(shù)患兒血壓中等程度增高，其特點是給予糖皮質(zhì)激素后血壓可下降，而停藥后血壓又回升。 3 .3β-羥類固醇脫氯酶缺乏癥（3β-hydroxysteroiddehydrogenase deficiency,3β-HSD）本型較罕見,是由于3β-HSDⅡ基因突變所致。該酶缺乏時,醛固酮、皮質(zhì)醇、睪酮的合成均受阻，男孩出現(xiàn)假兩性畸形，如陰莖發(fā)育差、尿道下裂。女孩出生時出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化現(xiàn)象。由于醛固酮分泌低下，在新生兒期即發(fā)生失鹽、脫水癥狀，病情較重。 4. 17-羥化酶缺乏癥(17-hydroxylase deficiency，l7-OHD)本型亦罕見，由于皮質(zhì)醇和性激素合成受阻，而11-脫氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮分泌增加，臨床出現(xiàn)低鉀性堿中毒和高血壓。由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、原發(fā)性閉經(jīng)等；男孩則表現(xiàn)為男性假兩性畸形，外生殖器女性化，有乳房發(fā)育，但體檢見睪丸。 【實驗室檢查】 1.生化檢測 (l)尿液17-羥類固醇(17-OHCS)、17-酮類固醇(17-KS)和孕三醇測定：其中l7-KS是反映腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素的重要指標,對本病的滲斷價值優(yōu)于l7-OHCS。腎上腺皮質(zhì)增生癥患者17-KS明顯升高。 (2)血液 17-羥孕酮(17-OHP)、腎素血管緊張素原( PRA)、醛固酮(Aldo)、脫氫異雄酮(DHEA)、脫氧皮質(zhì)酮(DOC)及睪酮(T)等的測定。血l7-OHP、孕酮、DHEA、△4雄烯二酮及T均可增高。其中17-OHP增高可為正常的幾十至幾百倍,是2l-OHD較可靠的診斷依據(jù)。 (3)血電解質(zhì)測定：失鹽型可有低血鈉、高血鉀癥。 (4)血皮質(zhì)醇、ACTH：典型失鹽型CAH患者的皮質(zhì)醇水平低于正常，單純男性化型可在正常范圍或稍低于正常。血ACTH不同程度升高，部分患兒尤其是非典型者可正常。 2.其他檢查 (1)染色體檢查：外生殖器嚴重畸形時，可做染色體核型分析，以鑒定性別。 (2)X線檢查 拍攝左手腕掌指骨正位片，判斷骨齡�；颊吖驱g超過年齡。 (3) CT或MRI檢查：可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺增大。 (4)基因診斷：采用直接聚合酶鏈反應(yīng)、寡核苷酸雜交、限制性切酶片段長度多態(tài)性和基因序列分析可發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變或缺失。 【診斷和鑒別診斷】典型單純男性化型患者無失鹽及明顯的糖皮質(zhì)激素缺乏的癥狀，而有雄激素增高的癥狀，如多毛、陰毛早現(xiàn)、聲音變粗、男孩陰莖粗大和女孩外生殖器男性化等；典型失鹽型患兒在新生兒期即出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水和難以糾正的低血鈉、高血鉀及代謝性酸中毒，嚴重者出現(xiàn)循環(huán)衰竭等危象；無論男女均有生長加速，骨齡超前。非典型者在兒童早期無明顯臨床癥狀，以后往往因多毛、痤瘡、月經(jīng)過少、閉經(jīng)和生育能力障礙等而就診。 本病如能早期診斷、早期治療，可維持患兒的正常發(fā)育和生活，因此早期確診極為重要。本病尚需與其他相關(guān)疾病鑒別： 1．失鹽型易誤診為先天性肥厚性幽門狹窄或腸炎，故如遇新生兒反復嘔吐、腹瀉，應(yīng)注意家族史、生殖器外形等，必要時進行相關(guān)檢查。先天性肥厚性幽門狹窄癥表現(xiàn)為特征性的噴射性嘔吐，鋇劑造影可發(fā)現(xiàn)狹窄的幽門，無皮膚色素沉著，外生殖器正常。 2.單純男性化型應(yīng)與真性性早熟、男性化腎上腺腫瘤相鑒別。單純男性化型睪丸大小與實際年齡相稱，17-酮類固醇明顯升高；而真性性早熟睪丸明顯增大，17-酮類固醇增高，但不超過成人期水平。男性化腎上腺腫瘤和單純男性化型均有男性化表現(xiàn)，尿l7-酮類固醇均升高，需作地塞米松抑制試驗，男性化腎上腺腫瘤不被抑制，而單純男性化型對較小劑量地塞米松即可顯示明顯抑制。 【治療】治療本病的目的：①替代腎上腺分泌類固醇的不足，補充生理需要的糖、鹽皮質(zhì)激素，維持機體正常的生理代謝；②抑制ACTH的分泌，從而減少腎上腺雄激素的過度分泌，抑制男性化，阻止骨骺成熟加速，促進正常的生長發(fā)育。 1．及時糾正水、電解質(zhì)紊亂（針對失鹽型患兒） 靜脈補液可用生理鹽水，有代謝性酸中毒則用0.45%氯化鈉和碳酸氫鈉溶液。忌用含鉀溶液。重癥失鹽型需靜脈滴注氫化可的松25～1OOmg;若低鈉和脫水不易糾正，可口服氟氫可的松(9α-fludrocortisone acetate)0.05～0.1mg/d。脫水糾正后，糖皮質(zhì)激素改為口服，并長期維持，同時口服氯化鈉2～4g/d. 2．藥物治療 (l)糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素治療一方面可補償腎上腺分泌皮質(zhì)醇的不足，一方面可抑制下丘腦和垂體分泌過多的CRH和ACTH，從而減少雄激素的過度產(chǎn)生，故可改善男性化、性早熟等癥狀，保證患兒正常的生長發(fā)育過程。首選藥物是氫化可的松( hydrocortisone，HC)10～20mg/（m2.d），分2～3次口服。 治療過程中應(yīng)根據(jù)血壓、身高增長速率、雄烯二酮、DHEA、DHEAS、睪酮以及骨成熟度、尿17-酮類固醇等指標綜合分析調(diào)整糖皮質(zhì)激素的劑量；如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量過大，則影響生長；如劑量不足,則不能抑制腎上腺雄激素繼續(xù)過量產(chǎn)生，雄激素會促使骨骺過早融合，同樣對患兒生長造成影響，并產(chǎn)生其他一些雄雄激素過多的表現(xiàn)。應(yīng)將劑量維持在能充分抑制雄性激素，控制男性化癥狀，保持正常生長的最小劑量。一般不用l7-OHP作為治療監(jiān)測的指標，因其每日變化較大，且易受應(yīng)激影響。 (2)鹽皮質(zhì)激素：鹽皮質(zhì)激素可協(xié)同糖皮質(zhì)激素的作用，使ACTH的分泌進一步減少�？煽诜鷼淇傻乃�0.05～0.1mg/d，癥狀改善后，逐漸減量、停藥，因長期應(yīng)用可引起高血壓。0.1mg氟氫可的松相當于1.5mg氫化可的松，應(yīng)將其量計算于皮質(zhì)醇的用量中，以免皮質(zhì)醇過量。 在皮質(zhì)激素治療的過程中，失鹽型還應(yīng)該監(jiān)測血鉀、鈉、氯等電解質(zhì)�；純涸趹�(yīng)激情況下（如感染、過度勞累、手術(shù)等）或青春期，糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)比平時增加1.5～2倍，在出現(xiàn)腎上腺危象或其他危及生命的情況時，氫化可的松的劑量可達1OOmg/(m2.d)。 3.手術(shù)治療 男性患兒無需手術(shù)治療。女性假兩性畸形患兒宜在6個月～l歲行陰蒂部分切除術(shù)威矯形術(shù)。 【預防】 1.新生兒篩查 應(yīng)用于血滴紙片法，對生后2～5天的嬰兒采集足跟樣檢測l7-OHP濃度可進行早期診斷。正常嬰兒剛出生時血17-OHP水平較高,12～24小時后降至正常。低體重兒和患某些心肺疾病時l7-OHP也會上升，需注意鑒別。 2.產(chǎn)前診斷 (1) 21-OHD:在孕9-11周取絨毛膜活體組織檢查進行胎兒細胞DNA分析；孕16～20周取羊水檢測孕三醇、I7-OHP等。因大部分非典型21-OHD患兒生后l7-OHP水平無明顯升高，因此基因檢測是此型患兒唯一早期診斷手段。 (2) 11β-OHD：可測定羊水DOC水平及取絨毛膜作相關(guān)基因分析進行診斷。 二、嗜鉻細胞瘤 嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)是一種發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)，交感神經(jīng)節(jié)或其他部位的嗜鉻組織，能分泌兒茶酚胺類物質(zhì)的腫瘤，常引起持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓和多個器官功能及代謝紊亂。 WHO將嗜鉻細胞瘤分為腎上腺內(nèi)神經(jīng)節(jié)瘤(intra-adrenal paraganglioma)和腎上腺外節(jié)旁體瘤(extra-adrenal paraganglioma)。由于兩者均起源于外胚層神經(jīng)嵴移行來的嗜鉻細胞，目前臨床上尚未將其截然分開對論，趨向于將兩者統(tǒng)稱為嗜鉻細胞瘤。在成人，嗜鉻細胞瘤約85%～90%起源于腎上腺髓質(zhì)，多為單側(cè)；少數(shù)起源于兩側(cè)腎上腺；腎上腺外的腫瘤從頸動脈體到盆腔均可，常與交感神經(jīng)節(jié)相關(guān)聯(lián)，如腹主動脈兩側(cè)及后縱隔。90%以上的嗜鉻細胞瘤為良性腫瘤，1O%為惡性。但在兒童，腎上腺外、雙惻腎上腺、多發(fā)及再發(fā)的嗜鉻細胞瘤發(fā)生率高于成人，且兒童嗜鉻細胞瘤惡性率較成人高。 嗜鉻細胞瘤能自主分泌兒茶酚胺，包括腎上腺素、去甲腎上腺素以及多巴胺，從而影響相應(yīng)的組織器官，引起一系列臨床表現(xiàn)。正常腎上腺髓質(zhì)合成的兒茶酚胺以腎上腺素為主，去甲腎上腺素僅占15%。腎上腺嗜鉻細胞瘤釋放的兒茶酚胺中去甲腎上腺素約占3/4，而腎上腺外嗜鉻細胞瘤所釋放的幾乎全部為去甲腎上腺素。 本病比較少見，主要發(fā)生在青壯年，兒童罕見。但隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展，兒童患者有所增多，且兒童臨床表現(xiàn)與成人差別較大。本病多為散發(fā)，少數(shù)為常染色體顯性遺傳，如Ⅱ型多發(fā)性內(nèi)分泌腺（發(fā)病呈家族性，約占嗜鉻細胞瘤發(fā)病的5%～10%）。對于雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤患者，尤其應(yīng)當警惕多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤Ⅱ型的存在。 【臨床表現(xiàn)】臨床癥狀的輕重取決于腫瘤分泌兒茶酚的量的多少。 高血壓為本病的特征。90%以上的兒童嗜鉻細胞瘤引起持續(xù)性高血壓，少數(shù)為陣發(fā)性高血壓，也有持續(xù)性高血壓而呈陣發(fā)性加劇者。發(fā)作時可伴有頭痛、出汗、蒼白、心悸、惡心、嘔吐、腹痛等。發(fā)作間期可無癥狀。體位突然改變，情緒激動、劇烈運動、某些特殊體位（如側(cè)臥或屈曲軀體）或按壓腹部等可引起高血壓發(fā)作。發(fā)作頻率及持續(xù)時間個體差異較大。 此外，兒童患者還可出現(xiàn)以下癥狀，如視力障礙、驚厥、多飲、多尿等。長期持續(xù)高血壓可以引起左心肥大、心律失常、心功能不全等。眼底檢查可見視乳頭水腫、出血、滲出和小動脈痙攣等改變。 【實驗室檢查】 1. 24小時尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物測定 兒茶酚胺代謝產(chǎn)物包括香草基杏仁酸(VMA)，甲氧基腎上腺素(MN)和去甲氧基腎上腺素(NMN)。尿液中VMA排出量的測定具有診斷意義�；颊�24小時尿VMA排出量常高達300ug。對于陣發(fā)性高血壓患兒應(yīng)多次檢測尿VMA以免漏診。 2．腎素活性和血管緊張素Ⅱ測定 由于反饋調(diào)節(jié)機制而均呈顯著低值，在鑒別高血壓的病因方面有較好價值。有些食物和藥物（如香蕉，柑橘，咖啡，阿司匹林，左旋多巴，普萘洛爾等）會影響其測定值，故在檢查前應(yīng)避免接觸。 3.藥理試驗刺激 試驗適用于血壓和血兒茶酚胺相對較低的可疑患者。應(yīng)在患者血壓正常時或者高血壓發(fā)作間歇期進行。常用胰高糖素試驗：一次靜脈注射胰高糖素0.5～1.0mg，于注射前及注射后3分鐘采血，并在注射后10分鐘內(nèi)每分鐘測一次血壓，心率。血漿兒茶酚胺濃度在注射后是注射前的3倍以上為陽性反應(yīng)。 抑制試驗一般用于血壓較高或兒茶酚胺中度升高的可疑嗜鉻細胞瘤患者。常用可樂定試驗：試驗前患者安靜平臥，先行靜脈穿刺并保留針頭以備用。口服可樂定0.3mg，于服藥前后1、2、3小時分別采血，測兒茶酚胺濃度，若降至5OOpg/ml以下，可以排除嗜鉻細胞瘤。若濃度不下降則可以明確診斷。另外還可以采用酚妥拉明試驗。 4.影像學檢查 如B型超聲波檢查、CT掃描、磁共振顯像籌。 L.5cm以上的腫瘤經(jīng)CT掃描可準確定位，小于1cm者較困難，需結(jié)合其他檢查綜合分析。CT掃描和MRl除能對腫瘤進行定位和測量大小外，還可根據(jù)腫瘤邊界等情況，判斷其有否浸潤、轉(zhuǎn)移等，以利選取合適的治療方法。 5.近年來開展的功能性成像法，131 I-間位碘芐胍(131I-MIBG)閃爍法，對嗜鉻細胞瘤的診斷及定位提供了重要幫助。其原理是MIBG在化學結(jié)構(gòu)上類似去甲腎上腺素，能被腎上腺髓質(zhì)和嗜鉻細胞瘤攝取，故對嗜鉻細胞瘤檢查有特異性，能鑒別腎上腺或腎上腺以外其他部位的腫瘤是否為嗜鉻細胞瘤，具有安全、特異和準確率高的優(yōu)點。 【診斷與鑒別診斷】若懷疑本病，依靠臨床表現(xiàn)，結(jié)合血漿或尿中兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物濃度的增高及影像學定位基本可以診斷。 診斷本病需排除其他原因引起的高血壓，如腎血管疾病，主動脈狹窄，甲狀腺功能亢進，庫欣綜合征，醛固酮增多癥，特發(fā)性高血壓，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等。另外，需鑒別產(chǎn)生兒茶酚胺的其他腫瘤如神經(jīng)母細胞瘤、節(jié)神經(jīng)細胞瘤或節(jié)神經(jīng)母細胞瘤等。 【治療】手術(shù)切除嗜鉻細胞瘤是最有效的治療方法，但手術(shù)有一定的危險性。麻醉和手術(shù)當中對腫瘤的擠壓，極易造成血壓波動；腫瘤血運豐富，與大的血管貼近，容易引起大量出血。因此，術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的正確處理極為重要。 由于高兒茶酚胺分泌，嗜鉻細胞瘤患者血管長期處于收縮狀態(tài)，血壓雖高，但血容量往往不足。因此術(shù)前應(yīng)予足夠療程的藥物準備，達到舒張血管、降低血壓，擴充血容量的目的。目前多采用：①α腎上腺素能受體阻滯劑(酚芐明phenoxybenzamine)：-般在術(shù)前1～2周開始用，劑量0.25～1.Omg/kg，每天分兩次口服，逐漸加量至高血壓和其他癥狀緩解。注意體位性低血壓。②β腎上腺素能受體阻滯劑(普萘洛爾，propranolol)：常和α受體阻滯劑配合使用，不能單獨使用。術(shù)中嚴密觀察防止血壓驟升或過低。術(shù)后繼續(xù)觀察尿VMA的排出量，以防止腫瘤遺漏或復發(fā)。
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