一、生長激素缺乏癥 生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)是由垂體前葉合成和分泌生長激素(growth hormone，GH)部分或完全缺乏，或由于GH結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長發(fā)育障礙性疾病。患者身高處在同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下或低于兩個標準差。其發(fā)生率約為20/10萬～25/10萬。 【GH的合成、分泌和功能】GH是由垂體前葉的生長激素細胞（嗜酸細胞）合成和分泌的、由191個氨基酸組成的單鏈多肽，分子量22kD。在血循環(huán)中，大約50%的GH與生長激素結(jié)合蛋白(GHBP)結(jié)合，以GH-GHBP復合物的形式存在。GH的釋放受下丘腦分泌的生長激素釋放激素(GHRH)和生長激素釋放抑制激素（somatostatin，SRIH或GHIH)的調(diào)節(jié)。(GHRH是一個含有44個氨基酸殘基的多肽，能刺激垂體GH分泌細胞合成分泌GH；SRIH是一環(huán)狀結(jié)構(gòu)的14肽，對GH的合成和分泌有抑制作用。垂體在這兩種多肽的相互作用下以脈沖方式釋放GH，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)則通過多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控下丘腦GHRH和SRIH的分泌。 GH的自然分泌呈脈沖式，約每2小時出現(xiàn)一個峰值，夜間入睡后分泌量高，且與睡眠深度有關(guān)，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠時達高峰；白天空腹時和運動后偶見高峰。初生嬰兒血清GH水平高，分泌節(jié)律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波動。生后2～3周，血清GH濃度開始下降，分泌節(jié)律在生后2個月開始出現(xiàn)。兒童期每日GH分泌量超過成人，在青春發(fā)育期更明顯。 GH雖然可以直接作用于細胞發(fā)揮生物效應，如促進肝、肌肉等細胞攝取氫基酸、合成蛋白質(zhì)等，但其大部分功能必須通過胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)介導。IGF是一組具有促進生長作用的多肽，人體內(nèi)有兩種IGF，即ICF-1和IGF-2。IGF-l是分子量為7.5kD的單鏈多肽，其編碼基因位于12q22-24.1，長約85kb，有6個外顯子和5個內(nèi)含子，分泌細胞廣泛存在于肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中，IGF-l的合成主要受GH的調(diào)節(jié)，亦與年齡、營養(yǎng)和性激素水平等因素有關(guān)。各組織合成的IGF-l大都以自分泌或鄰分泌方式發(fā)揮其促生長作用。IGF-2的作用尚未完全闡明。循環(huán)中的IGF主要是由肝臟分泌的。血循環(huán)中90%的IGF-1與IGFBP結(jié)合，僅只有1%左右是游離的。GH是調(diào)節(jié)血IGF-l和IGFBP-3濃度的最主要因素,IGF-l和IGFBP-3水平隨GH分泌狀態(tài)而改變，但其改變速度較慢。因此，血中IGF-l和IGFBP-3水平相當穩(wěn)定，而且無明顯脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化，能較好她反映內(nèi)源性生長激素分泌狀態(tài)。血循環(huán)中GH及IGF-1的濃度可反饋調(diào)節(jié)垂體CH的分泌,或間接作用于下丘腦抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。 CH的基本功能是促進生長,同時GH也是體內(nèi)許多代謝途徑的重要調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)多種物質(zhì)代謝。其主要生物效應為①促生長效應：促進人體各種組織細胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系統(tǒng)器官生長發(fā)育，骨骼的增長即導致身體長高。②促代謝效應：GH促生長作用的基礎是促進合成代謝，可促進蛋白質(zhì)的合成和氫基酸的轉(zhuǎn)運和攝��；促進肝糖原分解，減少對葡萄糖的利用，降低細胞對胰島素的敏感性，使血糖升高；促進脂肪組織分解和游離脂肪酸的氧化生酮過程；促進骨骺軟骨細胞增殖并合成含有膠原和硫酸黏多糖的基質(zhì)。 【病因】下丘腦垂體功能障礙所致GH分泌缺陷或靶細胞對GH無應答反應等均可造成生長落后。根據(jù)病因可分為以下幾類： 1.特發(fā)性 (1)下丘腦垂體功能障礙：這類患兒下丘腦、垂體無明顯病灶，但GH分泌功能不足，其原因不明。由于下丘腦功能缺陷所造成的GHD遠較垂體功能不足導致者為多。其中因神經(jīng)遞質(zhì)-神經(jīng)激素功能途徑的缺陷，導致GHRH分泌不足而致的身材矮小者稱為生長激素神經(jīng)分泌功能障礙(GHND)，這類患兒的GH分泌功能在藥物刺激試驗中可能表現(xiàn)正常。 (2)遺傳性生長激素缺乏：約有5%左右的GHD由遺傳因素造成，稱為遺傳性生長激素缺乏(HGHD)。人生長激素基因簇是由編碼基因GHl(GH-N)和CSHPl、CSHl、GH2、CSH2等基因組成的長約55Kb的DNA鏈。GHl基因缺乏引起單純性生長激素缺乏癥(IGHD),而垂體Pit-l轉(zhuǎn)錄因子缺陷導致聯(lián)合垂體激素缺乏癥(CPHD)，臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏。ICHD按遺傳方式分為I(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ（X連鎖）三型。此外，還有少數(shù)矮身材兒童是由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷(非洲Pygmy人)所致，臨床癥狀與GHD相似，但呈現(xiàn)GH抵抗或IGF-l抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是較罕見的遺傳性疾病。 2．獲得性 多為器質(zhì)性，常繼發(fā)于下丘腦、垂體或顱內(nèi)腫瘤、感染、細胞浸潤、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等，其中產(chǎn)傷是國內(nèi)GHD的最主要的病因。此外，垂體的發(fā)育異常，如不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍等,均可引起生長激素合成和分泌障礙。 3.暫時性 體質(zhì)性青春期延遲、社會心理性生長抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減退等均可造成暫時性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復正常。 【臨床表現(xiàn)】特發(fā)性生長激素缺乏癥多見于男孩，男：女為3:1�；純撼錾鷷r身高和體重均正常，多在l歲后出現(xiàn)生長速度減慢，身長落后比體重低下更為顯著，身高低于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下（或低于兩個標準差），身高年增長速率小于5cm�；純弘m生長落后，但身體各部比例勻稱，與其實際年齡相符�；純侯^顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細膩，頭發(fā)纖細，下頜和頦部發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊。骨骼發(fā)育落后，骨齡落后于實際年齡2歲以上，但與其身高年齡相仿。骨骺融合較晚。智能發(fā)育正常。多數(shù)伴有青春期發(fā)育延遲。 一部分生長激素缺乏患兒同時伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類患兒除生長遲緩外，尚有其他伴隨癥狀：伴有促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏者容易發(fā)生低血糖；伴促甲狀腺激素(TSH)缺乏者可有食欲缺乏、活動少等輕度甲狀腺功能不足的癥狀；伴有促性腺激素缺乏者性腺發(fā)育不全，出現(xiàn)小陰莖，至青春期仍無性器官和第二性征發(fā)育等。 器質(zhì)性生長激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，其中由圍生期異常情況導致者，常伴有尿崩癥。顱內(nèi)腫瘤則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內(nèi)壓增高和視神經(jīng)受壓迫的癥狀和體征。 【實驗室檢查】 1．GH刺激試驗 生長激素缺乏癥的診斷依靠GH水平的測定。生理狀態(tài)下,GH呈脈沖式分泌，這種分泌與下丘腦、垂體、神經(jīng)遞質(zhì)以及大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性有關(guān)，并受睡眠、運動、攝食和應激的影響，有明顯個體差異,故測定單次血GH水平不能真正地反映機體GH的分泌情況。因此，疑診GHD的兒童必須進行GH刺激試驗,以判斷垂體分泌GH的功能。 經(jīng)典的GH刺激試驗包括生理性刺激試驗(睡眠、運動)和藥物刺激試驗。生理性刺激試驗要求一定的條件和設備：深睡眠試驗必須在腦電圖的監(jiān)測下，于睡眠的Ⅲ期或Ⅳ期采血測GH才能得到正確的結(jié)果；運動試驗則必須達到一定的強度，才能產(chǎn)生促進GH分泌的作用。因此，生理性試驗在兒童中難以獲得可靠的資料。 藥物刺激試驗是借助于胰島素、精氨酸、可樂定、胰高血糖素、左旋多巴等藥物促進GH分泌而進行的，作用機制隨藥物而不同，GH分泌峰值的高低和呈現(xiàn)的時間也不同。為排除外源性因素的影響，刺激試驗前應禁食、臥床休息，于試驗前30分鐘放好留置針頭，通常在上午8～1O時進行試驗。 一般認為GH的峰值<10ug/L即為分泌功能不正常。GH峰值<5ug/L，為GH完全缺乏。由于各種GH刺激試驗均存在一定局限性，必須兩種以上藥物刺激試驗結(jié)果都不正常時，才可確診為CHD。一般多選擇胰島索加可樂定或左旋多巴試驗。對于年齡較小的兒童，尤空腹時有低血糖癥狀者應用胰島素時需注意監(jiān)護。 2.血GH 24小時分泌譜測定 正常人生長激素峰值與基值差別很大，24小時的GH分泌量才能比較正確反映體內(nèi)GH分泌情況，尤其是對GHND患兒，其GH分泌功能在藥物刺激試驗可為正常，但其24小時分泌量則不足，夜晚睡眠時的GH峰值亦低。但測定24小時血CH分泌譜因操作困難、采血次數(shù)過多不易為患者接受。 3. IGF-1和IGFBP-3測定 IGF-l主要以蛋白結(jié)合的形式(IGFBPs)存在于血循環(huán)中，其中以IGFBP-3為主(90%以上)，IGFBP-3有運送和調(diào)節(jié)IGF-l的功能,其合成也受GH-IGF軸的調(diào)控，因此1GF-l和IGFBP-3都是檢測GH-IGF軸功能的指標。兩者分泌模式與GH不同,呈非脈沖式分泌，較少日夜波動，血循環(huán)中的水平比較穩(wěn)定。血清IGF-l出生時的水平非常低，隨后在兒童期緩慢升高，在青春發(fā)育期升高顯著,以后隨著年齡的增長而有所減少。青春期女孩出現(xiàn)高峰的時間約早于男孩2年。IGFBP-3的水平變動與其相似，但變化較小。目前IGF-l、IGFBP-3 一般可作為5歲到青春發(fā)育期前兒童GHD篩查檢測,但該指標有一定的局限性，正常人ICF-l和IGFBP-3水平受各種各樣的因素影響，如性別、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、性發(fā)育程度和甲狀腺功能狀況等，必須根據(jù)不同的年齡和性別建立正常參考值范圍。 另外，IGF-l測定還可監(jiān)測GH治療后的反應，并具有一定的鑒別診斷意義。如矮小兒童GH激發(fā)試驗中CH峰值正常，而IGF-l低下,但在注射外源性GH后,IGF-l升高，生長速率加快，表明該兒童的GH分子有變異；如IGF-l不升高，生長不加速，則表明GH分子無變異，系生長激素受體缺陷。 4.其他輔助檢查 (1)X線檢查：常用左手腕掌指骨正位片評定骨齡。GHD患兒骨齡落后于實際年齡2歲或2歲以上。 (2) CT或MRI檢查：已確診為GHD的患兒，根據(jù)需要選擇頭顱CT或MRI檢查，以了解下丘腦-垂體有無發(fā)育異�；蚱髻|(zhì)性病變，尤其對腫瘤有重要意義。 5.其他內(nèi)分泌檢查 GHD 一旦確立，必須檢查下丘腦-垂體軸的其他功能。根據(jù)臨床表現(xiàn)可選擇測定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素(TRH)刺激試驗和促黃體生成素釋放激素(LHRH)刺激試驗以判斷下丘腦-垂體-甲狀腺軸和性腺軸的功能。 6．染色體檢查 對矮身材患兒具有體態(tài)發(fā)育異常者應進行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期發(fā)育延遲者，應常規(guī)行染色體分析，排除常見的染色體疾病如Turner綜合征等。 【診斷和鑒別診斷】 1.診斷 主要診斷依據(jù)：①勻稱性身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常兒童第3百分位數(shù)以下或低于兩個標準差；②生長緩慢，<2歲時生長速率<7cm/年，4.5歲至青春期前生長速率<5cm／年；青春期<6cm／年；③骨齡落后于實際年齡2年以上；④應用兩種藥物行GH激發(fā)試驗,GH峰值均<10ug/L;⑤排除其他疾病影響。 2.鑒別診斷 引起生長落后的原困很多，需與GHD鑒別的主要有 (1)家族性矮身材：父母身高均矮，小兒身高常在第3百分位數(shù)左右，但其年生長速率大于5cm／年，面容無特殊，體態(tài)大多勻稱，骨齡和年齡相稱，智能和性發(fā)育正常。 (2)體質(zhì)性青春期延遲：多見于男孩。青春期開始發(fā)育的時間比正常兒童遲3～5年，青春期前生長緩慢，骨齡也相應落后，但身高與骨齡一致，青春期發(fā)育后其最終身高正常。父母一方往往有青春期發(fā)育延遲病史。 (3)特發(fā)性矮身材(idiopathic short stature,ISS)：病因不明，出生時身長和體重正常；生長速率稍慢或正常，一般年生長速率<5cm；兩項GH激發(fā)試驗，GH峰值≥lOug/L，IGF-1濃度正常；骨齡正�；蜓舆t。無明顯的慢性器質(zhì)性疾�。ǜ�、腎、心肺、內(nèi)分泌代謝病和骨 骼發(fā)育障礙），無心理和嚴重的攝食障礙。 (4)先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）：女孩身材矮小時應考慮此病。本病的臨床特點為：身材矮�。恍园l(fā)育不全；具有特殊的軀體特征，如：頸短、頸蹼、肘外翻、后發(fā)際低、乳距寬、色素痣等。典型的Turner綜合征與GHD不難區(qū)別，但嵌合型或等臂染色體所致者因癥狀不典型，應進行染色體核型分析以鑒別。 (5)先天性甲狀腺功能減低癥：該癥除有生長發(fā)育落后、骨齡明顯落后外，還有基礎代謝率低、智能低下，故不難與GHD區(qū)別。但有些晚發(fā)病例癥狀不明顯，需借助血T4降低、TSH升高等指標鑒別。 (6)骨骼發(fā)育障礙：各種骨、軟骨發(fā)育不全等，均有特殊的面容和體態(tài)，可選擇進行骨骼X線片檢查以鑒別。 (7)其他內(nèi)分泌代謝病引起的生長落后：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、性早熟、皮質(zhì)醇增多癥、黏多糖病、糖原累積病等各有其特殊的臨床表現(xiàn)，易于鑒別。 【治療】 1．生長激素 生長激素(rhGH)替代治療已被廣泛應用于治療GHD，目前大都采用0.1～0.15U/(kg.d)；每日臨睡前皮下注射一次，每周6～7次的方案。常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側(cè)面。每次注射應更換注射點，避免短期內(nèi)注射點重復而引起皮下組織變性。治療的目的是盡可能使患者的終身高達到正常范圍，故以往常將患者的靶身高作為指標，但若經(jīng)濟情況許可，治療可持續(xù)至骨骺閉合為止。治療時年齡越小，效果越好，以第一年效果最好，年增長可達到10～12cm以上，以后生長速度隨生長潛能降低而逐漸下降。 應用rhGH治療的副作用較少，主要有：①甲狀腺功能減低：多在應用rhGH治療2～3個月后發(fā)生。故在治療過程中須監(jiān)測甲狀腺功能，若有缺乏適當加用甲狀腺素同時治療。②注射局部紅腫，與rhGH制劑純度不夠以及個體反應有關(guān)，停藥后可消失。③少數(shù)注射后數(shù)月會產(chǎn)生抗體，但對促生長療效無顯著影響。④暫時性視乳頭水腫、顱內(nèi)高壓等。⑤研究發(fā)現(xiàn)有增加股骨頭骺部滑出和壞死的發(fā)生率，但危險性相當?shù)�。⑥目前臨床資料未顯示rhGH治療可增加腫瘤發(fā)生或復發(fā)的危險性。但對惡性腫瘤及嚴重糖尿病患者建議不用rhGH。 2.生長激素釋放激素(GHRH) 目前巳知很多GH缺乏屬下丘腦性，故應用GHRH對GHND有較好療效，但對垂體性GH缺乏者無效。一般每天用量8～3Oug/kg，每天分早晚1次皮下注射或24小時皮下微泵連續(xù)注射。 3．性激素 同時伴有性腺軸功能障礙的(GHD患兒骨齡達12歲時可開始用性激素治療。男性可注射長效庚酸睪酮25mg，每月1次，每3個月增加25mg，直至每月1OOmg;女性可用炔雌醇1～2ug/d，或妊馬雌酮(premarin)自每日0.3mg起酌情逐漸增加，同時需監(jiān)測骨齡。 二、尿崩癥 尿崩癥(diabetes insipidus，Dl)是由于患兒完全或部分喪失尿液濃縮功能，以多飲、多尿、尿比重低為特點的臨床綜合征。造成尿崩癥的原因很多，其中較多見的是由于抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH，又名精氨酸加壓素，arginine vasopresin，AVP)分泌或釋放不足引起，稱中樞性尿崩癥。 【病因】AVP是由下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)細胞合成的一種9肽，其編碼基因位于20p13。AVP的分泌受很多因素影響，其中最重要的是細胞外液的滲透壓和血容量。位于下丘腦視上核和渴覺中樞附近的滲透壓感受器同時控制著AVP的分泌和飲水行為，正常人血漿滲透壓為280～290mmol/L.波動范圍為±l.8%。AVP基因結(jié)構(gòu)異常、下丘腦及神經(jīng)垂體發(fā)育缺陷，或下丘腦-神經(jīng)束-神經(jīng)垂體區(qū)域受炎癥、腫瘤、外傷、手術(shù)、自身免疫損傷等均能產(chǎn)生中樞性尿崩癥�？煞譃槿悾� 1．特發(fā)性 因下丘腦視上核或室旁核神經(jīng)元發(fā)育不全或退行性病變所致。多數(shù)為散發(fā)，部分患兒與自身免疫反應有關(guān)。 2.器質(zhì)性（繼發(fā)性） 任何侵犯下丘腦、垂體柄或垂體后葉的病變都可導致尿崩癥狀發(fā)生。 (1)腫瘤：約1/3以上患兒由顱內(nèi)腫瘤所致，常見有顱咽管瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、松果體瘤等。 (2)損傷：如顱腦外傷（特別是顱底骨折）、手術(shù)損傷（尤其下丘腦或垂體部位手術(shù)）、產(chǎn)傷等。 （3)感染：少數(shù)患兒是由于顱內(nèi)感染、弓形蟲病和放線菌病等所致。 (4)其他：如朗格漢斯細胞組織細胞增生癥或白血病細胞浸潤等。 3．家族性（遺傳性） 極少數(shù)是由于編碼AVP的基因或編碼運載蛋白Ⅱ的基因突變所造成，為常染色體顯性或隱性遺傳。如同時伴有糖尿病、視神經(jīng)萎縮和耳聾者，即為DID-MOAD綜合征，是由于4pl6的wfs1基因多個核苷酸變異所致。 【臨床表現(xiàn)】本病可發(fā)生于任何年齡，以煩渴、多飲、多尿為主要癥狀。飲水多(可大于3000ml/m2)，尿量可達4～10L甚至更多，尿比重低且固定。夜尿增多，可出現(xiàn)遺尿。嬰幼兒煩渴時哭鬧不安，不肯吃奶，飲水后安靜，由于喂水不足可發(fā)生便秘、低熱、脫水甚至休克，嚴重脫水可致腦損傷及智力缺陷。兒童由于煩渴、多飲、多尿可影響學習和睡眠，出現(xiàn)少汗、皮膚干燥蒼白、精神不振、食欲低下、體重不增、生長緩慢等癥狀。如充分飲水，一般情況正常，無明顯體征。 【實驗室檢查】 1.尿液檢查 每日尿量可達4～1OL,色淡，尿比重小于1.005,尿滲透壓可低于200mmol/L,尿蛋白、尿糖及有形成分均為陰性。 2．血生化檢查 血鈉、鉀、氯、鈣、鎂、磷等一般正常,肌酐、尿素氯正常，血滲透壓正�；蚱�。無條件查血漿滲透壓時可以公式推算：滲透壓=2×（血鈉十血鉀）+血糖十血尿素氮，計算單位均用mmol/L。 3.禁水試驗 旨在觀察患兒在細胞外液滲透壓增高時濃縮尿液的能力�；純鹤栽囼炃耙惶焱砩�7～8時開始禁食，直至試驗結(jié)束。試驗當日晨8時開始禁飲,先排空膀胱,測定體重、采血測血鈉及滲透壓；然后每小時排尿一次，測尿量、尿滲透壓（或尿比重）和體重，直至相鄰兩次尿滲透壓之差連續(xù)兩次小于30mmol／L，或出現(xiàn)直立性低血壓和體位性心動過速，體重下降≥5%或尿滲透壓≥800mmol/L，即再次采血測滲透壓、血鈉。結(jié)果：正常兒童禁飲后不出現(xiàn)脫水癥狀，每小時尿量逐漸減少，尿比重逐漸上升，尿滲透壓可達800mmol/L以上，而血鈉、血滲透壓均正常。尿崩癥患者持續(xù)排出低滲尿，血清鈉和血滲透壓分別上升超過l45mmol/L和295mmol/L，體重下降3%～5%。試驗過程中必須嚴密觀察，如患兒煩渴加重并出現(xiàn)嚴重脫水癥狀需終止試驗并給予飲水。 4.加壓素試驗 禁水試驗結(jié)束后，皮下注射垂體后葉素5U(或精氨酸加壓素0.1U/kg)，然后兩小時內(nèi)多次留尿，測定滲透壓。如尿滲透壓上升峰值超過給藥前的50%，則為完全性中樞性尿崩癥；在9%～50%者為部分性尿崩癥；腎性尿崩癥或精神性多飲或正常人小于9%。 5.血漿AVP測定 血漿AVP水平對于中樞性尿崩癥的診斷意義不大，但血漿AVP結(jié)合禁水試驗有助于部分性中樞性尿崩癥和腎性尿崩癥的鑒別診斷。正常人血漿AVP為l～5mU/L，尿AVP為l0～60mU/L。尿崩癥患者AVP水平低于正常；中樞性尿崩癥無論是在基礎狀態(tài)還是在禁水所致高滲狀態(tài)下血漿AVP濃度均低于正常；腎性尿崩癥血漿AVP基礎狀態(tài)可測出或偏高，禁飲后明顯升高而尿液不能濃縮；精神性多飲在基礎狀態(tài)時AVP分泌能力正常或減低（病程久、病情嚴重者，由于長期低滲狀態(tài)，AVP的分泌可受到抑制），在高滲狀態(tài)時尿滲透壓和血漿AVP水平成比例的升高。 6．影像學檢查 選擇性進行頭顱X線平片、CT或MRI檢查，以排除顱內(nèi)腫瘤，明確病因，指導治療。 【診斷和鑒別診斷】中樞性尿崩癥需與其他原因引起的多飲、多尿相鑒別： 1、高滲性利尿 如糖尿病、腎小管酸中毒等，根據(jù)尿比重、尿滲透壓及其他臨床表現(xiàn)即可鑒別。 2.高鈣血癥 見于維生素D中毒、甲狀旁腺功能亢進癥等。 3.低鉀血癥 見于原發(fā)性醛固酮增多癥、慢性腹瀉、Bartter綜合征等。 4．繼發(fā)性腎性多尿 慢性腎炎、慢性腎盂腎炎等病導致慢性腎功能減退時。 5.原發(fā)性腎性尿崩癥 為X連鎖或常染色體顯性遺傳疾病，是由于腎小管上皮細胞對AVP無反應所致。發(fā)病年齡和癥狀輕重差異較大，重者生后不久即出現(xiàn)癥狀，可有多尿、脫水、體重不增、生長障礙、發(fā)熱、末梢循環(huán)衰竭甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。輕者發(fā)病較晚，當患兒禁飲時，可出現(xiàn)高熱、末梢循環(huán)衰竭、體重迅速下降等癥狀。禁水、加壓素試驗均不能提高尿滲透壓。 6．精神性多飲 又稱精神性煩渴。常有精神因素存在，由于某些原因引起多飲后導致多尿，多為漸進性起病，多飲多尿癥狀逐漸加重，但夜間飲水較少，通常不會有夜尿或者在夜間因煩渴而醒，且有時癥狀出現(xiàn)緩解。患兒血鈉、血滲透壓均處于正常低限，由于患兒分泌AVP能力正常，因此，禁水試驗較加壓素試驗更能使其尿滲透壓增高。但有的精神性多飲患兒，因長期煩渴多飲減少了腎髓質(zhì)張力，在禁水試驗中不能將尿液濃縮到最高水平，與部分中樞性尿崩癥類似，但在禁水后對外源性ADH沒有反應，可以跟部分中樞性尿崩癥相鑒別。 【治療】 l.病因治療 對有原發(fā)病灶的患兒必須針對病因治療。腫瘤可手術(shù)切除。特發(fā)性中樞性尿崩癥，應檢查有無垂體及其他激素缺乏情況。渴感正常的患兒應充分飲水，但若有脫水、高鈉血癥時應緩慢給水，以免造成腦水腫。 2.藥物治療 (1)鞣酸加壓素：即長效尿崩停，為混懸液，用前需稍加溫并搖勻，再進行深部肌內(nèi)注射，開始注射劑量為0.1～0.2ml，作用可維持3～7天，須待多飲多尿癥狀出現(xiàn)時再給用藥，并根據(jù)療效調(diào)整劑量。用藥期間應注意控制患兒的飲水量，以免發(fā)生水中毒。 (2)1-脫氨-8-D精氨酸加壓素(DDAVP)：為合成的AVP類似物。噴鼻劑：含量1OOug/ml，用量0.05～0.15ml/d,每日1～2次鼻腔滴入，用前需清潔鼻腔，癥狀復現(xiàn)時再給下次用藥。肌內(nèi)注射制劑每毫升4ug,每日1～2次,0.2～lug/次�？诜瑒捍姿崛グ奔訅核�(彌凝,Minirin)，50～1OOug/次，每日1～2次。DDAVP的副作用很小，偶有引起頭痛或腹部不適者。 (3)其他藥物： 1)噻嗪類利尿劑：一般用氫氯噻嗪（雙氫克尿噻），每日3～4mg/kg，分3次服用。服藥過程中應限鈉補鉀，適用于輕型或部分性尿崩癥及腎性尿崩癥，長期使用可能會損害腎小管濃縮功能。 2)氯磺丙脲：增強腎臟髓質(zhì)腺苷環(huán)化酶對AVP的反應，每日150mg/m2，1次口服。副作用為低血糖、白細胞減少、肝功能損害、低血鈉或水中毒。 3)氯貝丁酯（安妥明）：增加AVP的分泌或加強AVP的作用。每日l5～25mg/kg，分次口服。副作用為胃腸道反應、肝功能損害等。 4）卡馬西平：具有使AVP釋放的作用，每日10～15mg/kg。副作用為頭痛、惡心、疲乏、眩暈、肝損害與白細胞減低。 三、性早熟 性早熟(sexual precocity或precocious puberty)是指女孩在8歲、男弦在9歲以前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。近年研究顯示兒童青春發(fā)育時間有提前趨勢，但我國目前仍沿用以往的標準。 【下丘腦-垂體-性腺軸功能】人體生殖系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持受下丘腦-垂體-性腺軸( HPGA)的控制。下丘腦以脈沖形式分泌促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)刺激垂體前葉分泌促性腺激素(gonadotropin hormone，Gn)，即黃體生成素(luteinizing hormone，LH)和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)，促進卵巢和睪丸發(fā)育，并分泌雌二醇和睪酮。下丘腦的這種GnRH脈沖分泌在新生兒期開始即已存在，但由于受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制以及對性激素的負反饋甚為敏感，GnRH的分泌量甚少。在整個兒童期，血清LH及FSH均較低下，FSH的水平稍高于LH，女孩尤為明顯。待至1O歲左右進入青春期后，下丘腦對性激素負反饋作用的敏感度下降，GnRH的分泌脈沖數(shù)和分泌峰值在睡眠時逐漸增加，LH和FSH的分泌脈沖峰也隨之在晚間增高，特別是LH分泌量的上升高于FSH，這種現(xiàn)象逐漸擴展為全日持續(xù)性，使性腺和性器官得一進一步發(fā)育，青春期于是開始。 【正常青春發(fā)育】青春期是指從第二性征開始發(fā)育到性成熟及體格發(fā)育完善這一時段，是從少年到成人的過渡時期。這一時期包括體格和體態(tài)的發(fā)育、生殖器官和性征的發(fā)育成熟及行為和心理的改變。青春期開始的年齡取決于下丘腦垂體性腺軸的功能啟動的遲早，通常女孩在10～12歲時開始，男孩則在12～14歲時開始，較女孩遲2年。青春期性發(fā)育遵循一定的規(guī)律，女孩青春期發(fā)育順序為：乳房發(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，月經(jīng)來潮，腋毛。整個過程約需1.5～6年，平均4年。在乳房開始發(fā)育一年后，身高會急驟增長。而初潮是開始性成熟的標志，并意味著身高快速增長期的結(jié)束。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大（睪丸容積超過3ml時即標志青春期開始，達到6ml以上時即可能有遺精現(xiàn)象）、繼之陰莖增長增粗、出現(xiàn)陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須等成年男性體態(tài)特征，整個過程需5年以上。在第二性征出現(xiàn)時，小兒身高和體重增長加速。 【病因和分類】性早熟按下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)功能是否提前發(fā)動分為中樞性（central precocious puberty，CPP或GnRH依賴性、真性、完全性）和外周性(peripheral precocious puberty，PPP或非GnRH依賴性、假性)。 不完全性性早熟（或部分性、變異型青春發(fā)育）為中樞性性早熟的變異，是提早或部分性的中樞性發(fā)動，包括單純性乳房早發(fā)育( premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)( premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。 1．中樞性性早熟( central precocious puberty，CPP)亦稱真性性早熟，由于下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動，GnRH脈沖分泌，患兒除有第二性征的發(fā)育外，還有卵巢或睪丸的發(fā)育。性發(fā)育的過程和正常青春期發(fā)育的順序一致，只是年齡提前。主要包括繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的器質(zhì)性病變和特發(fā)性性早熟。 (l)特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty)：又稱體質(zhì)性性早熟，無器質(zhì)性病變，是由于下丘腦對性激素的負反饋的敏感性下降，使促性腺素釋放激素過早分泌所致。女性多見，約占女孩CPP的80%～90%。 (2)繼發(fā)性性早熟：多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，包括：①腫瘤或占位性病變：下丘腦錯構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；③獲得性損傷：外傷、術(shù)后、放療或化療；④先天發(fā)育異常：腦積水，視中隔發(fā)育不全等。男孩多見，占男孩CPP的25%～90%。 (3)其他疾病：少數(shù)未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減低癥患者可伴發(fā)性早熟。 2．外周性性早熟( periphcral precocious puberty)亦稱假性性早熟。是非受控于下丘腦-垂體-性腺功能所引起的性早熟，有第二性征發(fā)育，性激素水平升高，但下丘腦-垂體-性腺軸不成熟，無性腺的發(fā)育。 (1)性腺腫瘤：卵巢顆粒-卵泡膜細胞瘤、黃體瘤、睪丸間質(zhì)細胞瘤、畸胎瘤等。 (2)腎上腺疾�。耗I上腺腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等。 (3)外源性：如含雌激素的藥物、食物、化妝品等。 (4)其他疾病：如McCune-Albrighr綜合征。 3．部分性性早熟 單純性乳房早發(fā)育、腎上腺功能早現(xiàn)、單純性陰毛早發(fā)育、單純性早初潮。 【臨床表現(xiàn)】性早熟以女孩多見，女孩發(fā)生特發(fā)性性早熟者約為男孩的9倍；而男孩性早熟患者中中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（如腫瘤）的發(fā)生率較高。 中樞性性早熟的臨床特征是提前出現(xiàn)的性征發(fā)育與正常青春期發(fā)育程序相似，但臨床表現(xiàn)差異較大。在青春期前的各個年齡組都可以發(fā)生，癥狀發(fā)展快慢不一，有些可在性發(fā)育至一定程度后停頓一段時期再發(fā)育，亦有的癥狀消退后再出現(xiàn)發(fā)育現(xiàn)象。在性發(fā)育的過程中，男孩和女孩皆有身高和體重過快的增長和骨骼成熟加速。早期患兒身高較同齡兒童高，但由于骨骼的過快增長可使骨骺融合較早，成年后身高反而較矮小。性發(fā)育明顯超前于生理年齡有可能導致相應的社會、心理和行為問題。在青春期成熟后，患兒除身高矮于一般群體外，其余均正常。 外周性性早熟的性發(fā)育過程與上述規(guī)律迥異。男孩性早熟應注意睪丸的大小。若睪丸>3ml，提示中樞性性早熟；如果睪丸未增大，但男性化進行性發(fā)展，則提示外周性性早熟，其雄性激素可能來自腎上腺等部位。 顱內(nèi)腫瘤所致性早熟在病程中常僅有性早熟表現(xiàn)，后期始見顱壓增高、視野缺損等定位征象，需加以警惕。 【實驗室檢查】 1．GnRH刺激試驗 亦稱黃體生成素釋放激素(LHRH)刺激試驗。一般采用靜脈注射GnRH，按2.5ug/kg或1OOug/m2（最大劑量為1OOUg）,于注射前（基礎值）和注射后30、60、90及120分鐘分別采血測定血清LH和FSH。當LH峰值>12U/L（女），或>25U/L（男）；或LH／FSH峰值>0.6～1.O，可以認為其性腺軸功能已經(jīng)啟動。 2．骨齡測定 根據(jù)手和腕部X線片評定骨齡，判斷骨髂發(fā)育是否超前。性早熟患兒一般骨齡超過實際年齡。 3．B超檢查 選擇盆腔B超檢查女孩卵巢、子宮的發(fā)育情況；男孩注意睪丸、腎上腺皮質(zhì)等部位。若盆腔B超顯示卵巢內(nèi)可見多個直徑≥4mm的卵泡，則為性早熟；若發(fā)現(xiàn)單個直徑>9mm的卵泡，則多為囊腫；若卵巢不大而子宮長度>3.5cm并見內(nèi)膜增厚則多為外源性雌激素作用。 4．CT或MRI檢查 懷疑顱內(nèi)腫瘤或腎上腺疾病所致者，應進行頭顱或腹部CT或MRI檢查。 5．其他檢查 根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)可進一步選擇其他檢查,如懷疑甲狀腺功能低下可測定T3、T4、TSH；性腺腫瘤時睪酮或雌二醇濃度增高；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒血17-羥孕酮(17-OHP)和尿17-酮類固醇(17-KS)明顯增高。 【診斷和鑒別診斷】性早熟的診斷包括3個步驟，首先要確定是否為性早熟；其次是判斷性早熟屬于中樞性或外周性；第三是尋找原發(fā)病因。特發(fā)性性早熟的診斷過程主要是排除其他原因所致的性早熟，特別是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺、性腺、肝臟的腫瘤鑒別。女孩特發(fā)性性早熟，要注意與以下疾病鑒別： 1.單純?nèi)榉吭绨l(fā)育 是女孩不完全性性早熟的表現(xiàn)。起病年齡小，常小于2歲，乳腺僅輕度發(fā)育，且常呈現(xiàn)周期性變化。這類患兒不伴有生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道流血。血清雌二醇和FSH基礎值常輕度增高，GnRH刺激試驗中FSH峰值明顯增高，但LH升高不明顯（多數(shù)<5U/L），且FSH /LH>l。由于部分患者可逐步演變?yōu)檎嫘孕栽缡�，故此類患兒應注意追蹤檢查。 2．外周性性早熟 多見于誤服含雌激素的藥物、食物或接觸含雌激素的化妝品，女孩常有不規(guī)則陰道流血，且與乳房發(fā)育不相稱，乳頭、乳暈著色加深。女孩單純出現(xiàn)陰道流血時，應注意排除陰道感染、異物或腫瘤等。對男孩出現(xiàn)性發(fā)育征象而睪丸容積仍與其年齡相稱者，應考慮先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺腫瘤。單側(cè)睪丸增大者需除外性腺腫瘤。 3. McCune-Albright綜合征 多為女性，是由于Gs基因缺陷所致�；純撼栽缡煺飨笸�，尚伴有皮膚咖啡色素斑和骨纖維發(fā)育不良，偶見卵巢囊腫。少數(shù)患兒可能同時伴有甲狀腺功能亢進或Cushing綜合征。其性發(fā)育過程與特發(fā)性性早熟不同，常先有陰道流血，而后才有乳房發(fā)育等其他性征出現(xiàn)。 4．原發(fā)性甲狀腺功能減低伴性早熟 僅見于少數(shù)未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減低。多見于女孩，其發(fā)病機制可能和下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細胞與分泌催乳素(PRL)、LH、FSH的細胞具有同源性，TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH、FSH分泌。臨床除甲低癥狀外，同時出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女弦出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道流血等。由于TRH不影響腎上腺皮質(zhì)功能，故患兒不出現(xiàn)或極少出現(xiàn)陰毛或腋毛發(fā)育。早期給予甲狀腺素替代治療而使甲低癥狀緩解或控制后，性早熟癥狀即逐漸消失。 【治療】本病治療依病因而定，中樞性性早熟的治療目的：①抑制或減慢性發(fā)育，特別是阻止女孩過早月經(jīng)來潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最終身高；③預防與性發(fā)育有關(guān)的精神社會問題。 1.病因治療 腫瘤引起者應手術(shù)摘除或進行化療、放療；甲狀腺功能低下所致者給予甲狀腺素制劑糾正甲狀腺功能；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者可采用皮質(zhì)醇類激素治療。 2．藥物治療 促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)。天然的GnRH為10個氨基酸多肽，目前常用的幾種GnRHa都是將分子中第6個氨基酸，即甘氨酸換成D-絲氧酸、D-組氧酸或D-亮氧酸而成的長效合成激素。其作用是通過下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少,從而控制性發(fā)育，延遲骨骼成熟，最終改善成人期身高。 目前應用的緩釋劑主要有曲普瑞林(triptorelin）和亮丙瑞林(leuprorelin)，前者為天然GnRH十肽的第6位氨基酸L-甘氨酸被D-色氨酸替代，后者則被D-亮氨酸替代。 國內(nèi)推薦劑量：80～1OOug/kg,或通常應用每次3.75mg，每4周肌內(nèi)注射1次。目前建議GnRHa應用至患者骨齡12歲。近年對開始GnRHa治療較晚或預測成年身高顯著低于遺傳靶身高，以及應用GnRHa后生長速率明顯減慢的患者同時應用重組人生長激素,可 改善終身高。 GnRHa治療特發(fā)性性早熟常見的副作用主要為注射部位局部反應如紅斑、硬化、水皰、無菌性水腫以及首次應用可能出現(xiàn)陰道分泌物增多或陰道出血等。遠期觀察資科顯示其對患者以后的生殖功能、體塊指數(shù)和骨密度等無顯著影響。
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