免疫缺陷病(immunodeficiency diseases，ID)是指因免疫細胞（淋巴細胞、吞噬細胞和中性粒細胞）和免疫分子（可溶性因子白細胞介素、補體、免疫球蛋白和細胞膜表面分子）發(fā)生缺陷引起的機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征。臨床表現(xiàn)為抗感染功能低下，反復發(fā)生嚴重的感染，或因（同時可伴有）免疫自身穩(wěn)定和免疫監(jiān)視功能異常，易發(fā)生自身免疫性疾病、過敏癥和某些惡性腫瘤。免疫缺陷病可分為原發(fā)性免疫缺陷病和繼發(fā)性免疫缺陷病兩大類。 原發(fā)件免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases. PID)為一組先天或遺傳性免疫功能障礙性疾病，包括特異性體液（B細胞及其分泌的Ig）和細胞（T細胞及其分泌的淋巴因子）免疫缺陷以及非特異性體液（補體活性）和細胞免疫（單核/巨噬細胞、中性粒細胞）缺陷。本病的發(fā)病機制復雜，可為造血干細胞、定向干細胞、T或B淋巴細胞分化成熟障礙；也可能是上述細胞在分子水平上發(fā)生障礙的結(jié)果。近年來隨著分子生物學和遺傳學技術(shù)的快速發(fā)展，診斷技術(shù)不斷改進，愈來愈多的新的原發(fā)性免疫缺陷綜合征正在被發(fā)現(xiàn)，僅2003年就發(fā)現(xiàn)12種新型原發(fā)性免疫缺陷病。PID的確切發(fā)病率尚不清楚，估計其總發(fā)病率為1：10000。按此計算，我國每年2500萬新生兒中，將會增加新的病例2500例；累計存活病例至少有3萬～6 萬例。本組疾病的臨床表現(xiàn)十分復雜，但其基本特點為反復感染，常是致死的主要原因。并非所有的原發(fā)性免疫缺陷病患兒均早年夭折，多數(shù)患兒可活至成年期。近年來開展的免疫療法，能使某些產(chǎn)重患兒的免疫功能得以重建，生存期顯著較前延長。 【分類】原發(fā)性免疫缺陷病的病因復雜、病種多，尚無統(tǒng)一的分類。根據(jù)國際免疫學會PID專家委員會1999年以分子學發(fā)病機制為基礎(chǔ)的分類原則，分為：①特異性免疫缺陷病（包括聯(lián)合免疫缺陷病、抗體缺陷為主的免疫陷病、T細胞缺陷為主的免疫缺陷病和伴有其他特征的免疫缺陷病）；②免缺陷合并其他先天性疾病；③補體缺陷��；④吞噬細胞缺陷病。各種免疫缺陷病的相對發(fā)生率為：單純lg或抗體缺陷占50%，細胞免疫缺陷占10%，聯(lián)合免疫缺陷占20%，吞噬細胞缺陷占18%，補體缺陷占2%。 
【臨床表現(xiàn)】原發(fā)性免疫缺陷病包括多種疾病，累及許多臟器，臨床表現(xiàn)由于病因不同而極為復雜，但其共同的表現(xiàn)卻非常一致，即反復感染、易患自身免疫性疾病和惡性腫瘤。多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病有明顯家族史。 1.反復和慢性感染 免疫缺陷最常見的表現(xiàn)是感染，表現(xiàn)為反復、嚴重、持久的感染。不常見和致病力低的細菌常為感染原。許多患兒需要持續(xù)使用抗菌藥物預防感染。 (l)感染發(fā)生的年齡：起病年齡40%于l歲以內(nèi)，1～5歲占40%，6～16歲占15%，僅5%發(fā)病于成人。T細胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病于出生后不久發(fā)�。灰钥贵w缺陷為主者，因存在母體抗體，多在生后6～12個月才發(fā)生感染。成人期發(fā)病者多為普通變異型免疫缺陷病。 (2)感染部位：以呼吸道最常見；復發(fā)性或慢性中耳炎、鼻竇炎、結(jié)合膜炎、支氣管炎或肺炎；其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫；也可為全身感染，如敗血癥、膿毒血癥、腦膜炎和骨關(guān)節(jié)感染等。 (3)感染的病原體：一般而言，抗體缺陷易發(fā)生化膿性感染。T細胞缺陷則易發(fā)生病毒、結(jié)核桿菌和沙門菌屬等細胞內(nèi)病原體感染；此外，也易于真菌和原蟲感染。補體成分缺陷好發(fā)生奈瑟菌屬感染。中性粒細胞功能缺陷時的病原體常為金黃色葡萄球菌。無論Ig缺乏或聯(lián)合免疫缺陷者，其化膿感染的病原菌除一般致病菌外，毒力低下的條件致病菌，如不動桿菌、表皮葡萄球菌等也可造成嚴重感染。 (4)感染過程：常反復發(fā)作或遷延不愈，治療效果欠佳，尤其是抑菌劑療效更差，必須使用殺菌劑、劑量偏大、療程較長才有一定療效。 2.自身免疫性疾病 原發(fā)性免疫缺陷病患兒若能存活至學齡前期，部分病例可罹患溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復合物性腎炎、1型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎以及其他自身免疫性或變態(tài)反應(yīng)性疾病，如過敏性鼻炎、支氣管哮喘等。 3．惡性腫瘤 原發(fā)性免疫缺陷病患兒未因嚴重感染而致死亡者，隨年齡增長易發(fā)生腫瘤，尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤。其發(fā)生率較正常人群高數(shù)10倍乃至100倍以上。淋巴瘤最常見，以B細胞淋巴瘤多見(50%)，也可發(fā)生淋巴細胞白血病(12.6%)、T細胞瘤和霍奇金病(8.6%)、腺癌(9.2%)和其他腫瘤(19.2%)。 4.其他表現(xiàn) 除反復感染外，原發(fā)性免疫缺陷病患兒尚可有其他的臨床特征，如WAS的濕疹和出血傾向，胸腺發(fā)育不全的特殊面容、先天性心臟病和難以控制的低鈣驚厥等。 【幾種較常見的原發(fā)性免疫缺陷病】 1. X-連鎖無丙種球蛋白血(X-linkedagammaglobulinemiak,XLA)舊稱Bruton病,其缺陷的基因定位于X染色體長臂(Xq21.3-22)。血清IgM、lgG、IgA和IgE均明顯下降或測不出，周圍血極少或缺乏B淋巴細胞。淋巴結(jié)和骨髓內(nèi)無漿細胞，但可見到前B淋巴細胞(胞漿內(nèi)存u鏈，但胞膜上無IgM)，研究表明本病為分子缺陷導致B細胞發(fā)育受阻,前B細胞不能進一步發(fā)育成熟為B細胞。本病僅見于男孩，多數(shù)患兒于4～12個月時發(fā)生反復化膿性細菌感染，以呼吸道為主，也可為全身性感染。此外,患兒易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病。體格檢查時可發(fā)現(xiàn)扁桃體很小或缺如，淺表淋巴結(jié)及脾臟均不能觸及。實驗室檢查血清免疫球蛋白明顯下降，IgG可能完全測不到，IgM和IgA微量或測不出。靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)替代療法可控制大多數(shù)XLA患兒的感染癥狀，宜早期開始，用量為400mg/kg，每3～4周一次。大部分經(jīng)早期診斷及IVIG治療后患兒預后較好。 2．選擇性IgA缺乏癥(selective IgA deficiency,SlgAD)為一種較常見的免疫缺陷病，可為常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳,也可為散發(fā)性。多數(shù)學者認為本病是由多種病因?qū)е碌囊环N綜合征，除遺傳因素外，環(huán)境因素亦很重要。人群發(fā)病率各國不盡相同,白種人約為l/223～1/l000，日本人為1/18 500，我國不同民族為l/2600～1/5000。本病可無癥狀，或僅有輕微呼吸道感染，部分病例可有胃腸道和（或）泌尿生埴道感染的表現(xiàn)，大多數(shù)能存活至壯年或老年。部分病例的血清lgA可能自行升高至正常水平。常伴自身免疫性疾病、支氣管哮喘和腸吸收不良。此可能為黏膜缺乏SlgA，致使抗原易透過腸壁及呼吸道黏膜進入血循環(huán)之故。少數(shù)病例可伴發(fā)惡性腫瘤�；純貉�lgA水平常低于0 .05g/L，甚至完全測不出，SlgA亦減少；而IgG和IgM水平正常或升高。給患兒注射IgA，可誘發(fā)產(chǎn)生抗IgA的抗體而致過敏反應(yīng)，因此，應(yīng)避免使用丙種球蛋白(因其中含有少量lgA)。 3．選擇性IgG亞類缺陷( selective IgG sublass deficiency) 是指單種或多種lgG亞類的含量低于同齡正常兒童2個標準差以上。2歲以上小兒選擇性IgG亞類缺陷指IgG1低于2.50g/L，IgG2低于0.50g/L，IgG3低于0.30g/L者�；純貉蹇�IgG水平一般正常，可伴或不伴lgA缺乏。本病的遺傳形式尚不清楚，是較常見的免疫缺陷病。其病因不很清楚，可能與lgC重鏈穩(wěn)定區(qū)基因表達及T細胞功能障礙有關(guān)。我國兒童IgG亞類缺陷以IgG3為主，男性多見，可無癥狀,也可表現(xiàn)為反復呼吸道感染，僅少部分患兒表現(xiàn)為反復性化膿性腦膜炎、皮膚感染及腹瀉。當IgG2和lgG4聯(lián)合缺陷時，易患莢膜細菌感染。多數(shù)Igc亞類缺陷患兒隨年齡增長血清IgG亞類水平逐漸提高，故大多數(shù)患兒預后較好。 4.常見變異型免疫缺陷病( common variable immunodeficiencyv，CVID)為一組病因不明，遺傳方式不定，表現(xiàn)為Ig缺如的綜合征。本病發(fā)病率較高，可發(fā)生于任何年齡，但年長兒多見。臨床表現(xiàn)為反復呼吸道感染,包括急、慢性鼻竇炎、中耳炎、咽炎、氣管炎和肺炎，可導致支氣管擴張，也易患胃腸道感染和腸道病毒性腦膜炎，部分患兒可出現(xiàn)外周淋巴結(jié)和脾臟腫大，胃腸道惡性腫瘤和自身免疫性疾病的發(fā)生率很高。血清lgG和lgA明顯降低，部分病例IgM亦下降。B細胞數(shù)量下降或正常，但不能分化為產(chǎn)生Ig的漿細胞。T細胞功能異常可能是致病的關(guān)鍵。本病遺傳方式尚不清楚，診斷依賴于排除其他原發(fā)性免疫缺陷病。CVID的治療與XLA基本相似，IVIG的標準劑量為每月400mg/kg。本病預后較XLA為好，嚴重細菌性或病毒陛感染、自身免疫性疾病和惡性腫瘤是導致死亡的主要原因。 5.嬰兒暫時性低丙種球蛋白( transient hypogammaglobulinemia of infancy)是指一種或多種免疫球蛋白濃度暫時性降低，隨著年齡的增長可達到或接近正常范圍的自限性疾病。本病偶有家族史，其病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，可能為母體產(chǎn)生抗胎兒1g的抗體，通過胎盤破壞或抑制新生兒產(chǎn)生的Ig,使出生后一段時間內(nèi)血清IgG、IgA和lgM均低下。患兒往往因反復感染而就診，如中耳炎、咽炎、支氣管炎等不威脅生命的感染，偶爾會發(fā)生黏膜念珠菌病。本病有自限性，約至18～36個月時，血清Ig上升至正常水平；即使Ig尚未達到正常，通常也不再反復感染。 6．嚴重聯(lián)合免疫缺陷病( severe combined immunodeficiency,SCLD) 為X連鎖或常染色體隱性遺傳，本病病因尚未完全明了，可能與骨髓多能干細胞缺陷密切有關(guān)。由于干細胞缺乏，使T、B淋巴細胞亦均缺乏，以T細胞缺如尤為嚴重和突出。主要表現(xiàn)為嚴重的細菌、病毒和真菌感染，部分患兒發(fā)生卡氏肺囊蟲感染。常并發(fā)惡性腫瘤、自身免疫性溶血和甲狀腺功能低下等。X線檢查不見胸腺及鼻咽部腺樣體陰影。各種類型SCID最好的治療方法是外周血、骨髓和臍血干細胞移植。本病預后惡劣，多數(shù)于2歲內(nèi)死于各種感染并發(fā)癥。近年采用干細胞移植治療使部分患兒的生存期延長。 7.酶缺陷 包括腺苷脫氨酶缺陷(adenosine deaminase deficiency)及嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷(purine nucleotide phosphorylase deficiency)，腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)缺陷約占常染色體隱性遺傳性SCID的40%。ADA缺陷患兒的脫氧腺苷和脫氧三磷酸腺苷等腺苷代謝產(chǎn)物濃度上升，嚴重抑制T、B細胞的分化�；純撼l(fā)生嚴重感染外，50%伴有骨骼異常，如肋軟骨連接處凹陷、閉合不全，以及骨盆發(fā)育不全等。本病是位于第20號常染色體上的相應(yīng)基因缺失或點突變的結(jié)果。嘌呤核苷酸磷酸化酶( purine nucleotide phosphorylase，PNP)缺乏時，使細胞內(nèi)脫氧三磷酸鳥苷濃度升高，嚴重抑制T細胞功能。臨床表現(xiàn)為反復呼吸道感染，個別病例伴自身免疫性溶血和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如癱瘓、震顫或共濟失調(diào)等。本病是位于第14號常染色體相應(yīng)基因缺陷所致。無論ADA缺陷或PNP缺陷，均為常染色體隱性遺傳。干細胞移植是常規(guī)治療方案,基因治療的遠期療效尚不確切。 8．伴有其他特征的免疫缺陷病 (1)濕疹血小板減少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)：為X-連鎖隱性遺傳性疾病，以反復感染、濕疹和血小板減少三聯(lián)征為臨床表現(xiàn)。位于X染色體短臂的WAS蛋白基因突變是本病的病因。本病發(fā)病機制還不十分清楚，與血小板和白細胞表面唾液糖蛋白、CD43和糖蛋白Ib不穩(wěn)定致免疫功能異常有關(guān)。血小板體積變小及數(shù)量明顯減少為本病的特點，糖皮質(zhì)激素和大劑量IVIG不能提高血小板數(shù)量。80%患兒可見異位 性濕疹，常發(fā)生反復感染，如化膿性外耳道炎、鼻竇炎、肺炎、敗血癥、腸道感染及腦膜炎等。同時存在血小板減少、反復感染和濕疹三聯(lián)征者只占27%。體格檢查可發(fā)現(xiàn)肝、脾大。血清IgM濃度下降，IgG僅輕度降低或正常，而IgA及lgE可能升高。T細胞進行性減少，T細胞功能明顯減退。以往患兒大多于生后3.5年內(nèi)因嚴重出血或感染而死亡，目前由于干細胞移植的施行，患兒存活時間已延長至11歲以上，且生活質(zhì)量明顯提高。 (2)共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征(ataxia telangiectasia,AT5)：為一組多系統(tǒng)受累的常染色體隱性遺傳性疾病，病變基因定位于第11號常染色體長臂的補體基因組分內(nèi)。病因尚不清楚，與DNA修復功能障礙、易發(fā)生基因斷裂及染色體轉(zhuǎn)位有關(guān)；尤其與T細胞受體基因斷裂而致DNA不能修復有關(guān)。臨床除反復感染外，尚有眼結(jié)膜和皮膚的毛細血管擴張、進行性小腦共濟失調(diào)、舞蹈樣動作和智力發(fā)育遲緩。部分病例伴惡性腫瘤，常于青春期死亡。血清IgA、IgE、IgG2和IgG4明顯下降或缺如,血清甲胎蛋白增高。T細胞數(shù)量和功能均顯著低下。胸腺移植僅有不完全和暫時的效果，干細胞移植仍在試驗階段，胸腺素治療對部分患兒有效。AT患兒臨床表現(xiàn)的多樣性很難確定其全面預后，早期可能死于惡牲腫瘤或肺部感染，少部分病例也可能長期存活。 (3)胸腺發(fā)育不全(DiGeorge anomaly，DA)：以往曾稱“先天性胸腺發(fā)育不全綜合征”、“第3、4咽弓綜合征”，于1965年由DiGeorge首次報道，故又稱“DiGeorge綜合征”。包括胸腺發(fā)育不全、低鈣血癥、先天性心臟病和面部畸形。本病起因于胚胎6～8周時第3和第4對咽弓分化發(fā)育障礙，導致胸腺、甲狀旁腺及大血管等多種臟器的發(fā)育不全,使T細胞不能分化成熟，發(fā)生T細胞功能缺陷。甲狀旁腺發(fā)育不良或完全缺如，發(fā)生嚴重而頑固的低鈣血癥。多數(shù)病例伴有第5、6咽弓發(fā)育障礙而有大血管畸形，如法洛四聯(lián)癥、肺靜脈異位引流和大血管轉(zhuǎn)位等。若第1、2咽弓發(fā)育障礙,則出現(xiàn)外耳及唇部畸形，表現(xiàn)為特殊面容，眼距寬、上唇短、耳廓低位并有切跡以及小下頜等。臨床表現(xiàn)為多數(shù)患兒于生后1～2天內(nèi)即發(fā)生嚴重而持久的低鈣抽搐，常易發(fā)生反復嚴重感染,也易發(fā)生心功能不全。X線檢查無胸腺陰影。多數(shù)于生后1周內(nèi)死于嚴重低鈣抽搐。新生兒期后仍存活者則發(fā)生各種嚴重感染，偶有發(fā)生惡性腫瘤者，也有以先天性心臟病的癥狀就診而診斷為本病者，近年發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病例胸腺尚有部分殘留功能，免疫功能呈亞臨床異常，常伴反復感染，稱不全性胸腺 發(fā)育不全。胚胎胸腺移植和胸腺素替代治療能改善部分病例的免疫功能。DA患兒的預后主要取決于先天性心臟病的嚴重程度、免疫缺陷及低甲狀旁腺功能狀況。存活的嬰兒隨年齡增長，受損的T細胞功能可逐漸恢復。 9.補體缺陷病( complement deficiency)補體由9個活性成分(CI～C9)和5個調(diào)節(jié)蛋白(Cl抑制物、C4結(jié)合蛋白、備解素、H因子和I因子)組成。C1由3個亞單位組成：C1q、C1r和C1s。D、I、H和B因子參與補體旁路系統(tǒng)，上述成分均可發(fā)生缺陷。除C1抑制物缺乏為常染色體顯性遺傳，備解素缺乏為X連鎖遺傳外，其他14種補體及其調(diào)節(jié)蛋白缺乏均為常染色體隱性遺傳。缺陷的基因位于不同的常染色體上。其共同的表現(xiàn)是對奈瑟菌屬感染性增高，易發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征及其他化膿性感染。C1抑制物缺乏者多伴有遺傳性血管性水腫。 10．原發(fā)性吞噬細胞缺陷病(primary phagocyte deficiency)吞噬細胞包括大單核細胞（巨噬細胞、樹突狀細胞和各種組織細胞）和中性粒細胞。除慢性肉芽腫病(CGD)和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷為X連鎖遺傳外，其他吞噬細胞功能缺陷均為常染色體隱性遺傳。細胞骨架( cytoskeleton)異常致趨化功能障礙；肌動蛋白(GPl1O)缺陷是黏附功能低下的原因；吞噬功能缺陷主要是細胞膜上各種受體蛋白缺乏所致，如IgG、C3b受體缺乏等；殺菌功能缺陷是細胞內(nèi)產(chǎn)生氧自由基所涉及的酶缺陷之故,如髓過氧化物酶(MPO)、G-6-PD缺陷等。本類疾病的共同臨床表現(xiàn)為慢性化膿性感染和肉芽腫形成。復方磺胺甲口惡唑長期預防可減少感染頻度和減輕感染程度。維生素C和干擾素γ對某些病例有效，嚴重病例應(yīng)考慮干細胞移植及基因治療。 【診斷】原發(fā)性免疫缺陷病的診斷依靠病史、體格檢查和必要的輔助檢查。 l.病史和體格檢查 ①經(jīng)常反復感染是本組疾病的主要特征。病原體多為條件致病菌，種類因病種不同而異：如抗體缺陷突出者，易罹患細菌性感染；聯(lián)合免疫缺陷者，對細菌、病毒、真菌和原蟲的易感性均增高。感染部位不受限制，但呼吸道最易受累。②本組疾病大多呈遺傳性，約l/4患兒家族能發(fā)現(xiàn)因感染致早年死亡的成員，應(yīng)對患兒進行家系調(diào)查。③發(fā)病年齡與病種有關(guān)，一般而言，Ig缺陷突出者，于6個月后才發(fā)生感染；聯(lián)合免疫缺陷者，則發(fā)病較早。④體格檢查：嚴重或反復感染可致患兒體重下降、發(fā)育滯后、營養(yǎng)不良、輕中度貧血和肝、脾大。B細胞缺陷患兒可發(fā)現(xiàn)扁桃體和淺表淋巴結(jié)變小或缺如�？纱嬖谄つw癤腫、口腔炎、牙周炎和鵝口瘡等感染證據(jù)。某些特殊綜合征則有相應(yīng)的特殊體征，如胸腺發(fā)育不全、WAS和AT等疾病。 2．X線檢查 嬰幼兒期胸部X線攝片缺乏胸腺影者提示T細胞功能缺陷：胸腺影及鼻咽部側(cè)位攝片腺樣體陰影均消失見于SCID。 3．實驗室檢查 反復不明原因的感染以及陽性家族史提示原發(fā)性免疫缺陷病的可能性，但確診本病必須有相應(yīng)的實驗室檢查依據(jù)，且需進一步明確免疫缺陷的性質(zhì)。原發(fā)性免疫缺陷病的實驗室檢查可分3個層次，即①初篩試驗；②進一步檢查；③特殊或研究性試驗。其中初篩試驗尤其重要。 (l)Ig及抗體測定： 1)血清Ig測定：包括IgG、kM、IgA和IgE。不同lg在不同年齡的正常值有所差異，在評定結(jié)果時應(yīng)注意年齡特點。一般而言，IgG在2g/L以下、IgA0.05g/L以下、IgM0.1g/L以下可認為是Ig缺乏。lgE增高見于某些吞噬細胞功能異常，特別是趨化功能缺陷。 2)抗原特異性抗體測定：血清Ig正常時不一定能排除特異性抗體產(chǎn)生功能低下，此時應(yīng)測定抗原特異性抗體。①抗A和抗B抗體測定：代表IgM類抗體功能，同族血型凝集素在1歲以上小兒滴度低于1:4提示特異性lgM抗體缺乏；②抗鏈球菌溶血素O(ASO)測定：代表lgG類抗體功能，若血清ASO在12歲后兒童滴度低于50單位提示特異性IgG抗體缺乏。 3)分泌型lgA水平：分泌型IgA缺乏常伴有選擇性IgA缺乏癥。一般測定唾液、淚液、鼻分泌物和胃液中分泌型lgA。 4)B細胞計數(shù)：采用單克隆抗體免疫熒光技術(shù)，以明確B細胞膜標記Ig及抗原性物質(zhì)(CDl9、CD20)，以便進行B細胞計數(shù)和分泌各Ig類別的B細胞分類計數(shù)。 (2)T細胞及其功能測定： 1)遲發(fā)皮膚過敏反應(yīng)：此法簡便易行。將一定量抗原注入皮內(nèi)，24～72小時觀察注射部位的反應(yīng)。若紅、腫、硬結(jié)直徑在6～15mm為陽性反應(yīng)；大于15mm為強陽性反應(yīng)；小于5mm為陰性反應(yīng)。陰性反應(yīng)者提示T細胞免疫功能低下。宜觀察多種抗原皮膚遲發(fā)過敏反應(yīng)，以便作出正確判斷。常用的皮試抗原有結(jié)核菌蛋白純衍化物( PPD)、白喉和破傷風類毒素、腮腺炎病毒、念珠菌和植物血凝素(PHA)等。 2)T細胞及其亞群計數(shù)：采用單克隆抗體免疫熒光技術(shù)及流式細胞儀，可明確總T細胞（CD3+）、Ts( CD8+)和Th(CD4+)相對計數(shù)；也可明確Thl( CD4+.CD45+)和Th2(CD4+.CD29+)相對或絕對計數(shù)。Thl具有抑制B細胞產(chǎn)生Ig的作用，而Th2則促進B細胞產(chǎn)生lg。 3)T細胞增殖反應(yīng)：采用3H-胸腺嘧啶核苷摻人法測定PHA誘導的外周血單個核細胞( PBMC)增殖指數(shù)，代表T細胞增殖功能。刀豆素A(ConA)誘導的PBMC上清液能抑制T細胞增殖反應(yīng)，代表Ts細胞。 4)T細胞活化功能測定：以單克隆抗體免疫熒光法測定IL-2受體(CD25)在T細胞膜上的表達以表示其活化功能。 5)淋巴因子測定：PBMC體外培養(yǎng)上清液1L-2、1L-4、1L-5、1L-6、1L-7、干擾素γ及其他淋巴因子測定，反映Th細胞的分化功能。 6)其他：①周圍血淋巴細胞絕對計數(shù)低于1×109/L。提示T細胞缺陷。②骨髓檢查可排除其他疾病，了解漿緬胞及前B細胞是否存在，發(fā)現(xiàn)隱匿性感染。③淋巴結(jié)活體組織檢查：注射白喉、百日咳、破傷風三聯(lián)菌苗于下肢5～7天后，作同側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活體組織檢查，若發(fā)現(xiàn)漿細胞缺乏、皮質(zhì)變薄、生發(fā)中心缺如及淋巴濾泡很少，提示B細胞免疫缺陷��；若皮質(zhì)副區(qū)的淋巴細胞缺如，則系T細胞免疫缺陷病的特征。④周圍血紅細胞ADA和PNP測定。⑤嵌合體見于T細胞缺陷患兒母體輸血或出生后輸血者，表現(xiàn)為同時存在兩種核型或HLA型別。 (3)中性粒細胞功能測定：包括周圍血中性粒細胞計數(shù)和形態(tài)觀察，趨化、黏附（膜蛋白測定）、吞噬和殺菌功能（四唑氮藍試驗和化學發(fā)光法）測定，也可作細胞髓過氧化酶染色。 (4)單核/巨噬細胞功能測定：如主要組織相容抗原的表達能力及抗原提呈功能等。 (5)補體CH50活性、C3和C4水平測定：總補體缺陷可被CH50活性法測定，其原理為血清補體成分能夠通過經(jīng)典補體途徑溶解抗體結(jié)合的羊紅細胞，CH50正常值為50～100u/ml。C3正常值新生兒期為570～1160mg/L，1-3個月為530～1310mg/L，3個月至1歲為620～1800mg/L，l～lO歲為770～1950mg/L。C4正常值新生兒期為70～230mg/L，1-3個月為70～270mg/L,3-10歲為70～400mg/L。 (6)基因突變分析和產(chǎn)前診斷：許多PID證實為單基因遺傳，對疾病編碼基因的序列分析可發(fā)現(xiàn)突變位點和形式，用于確診及進行家系調(diào)查�；蛲蛔兎治鲆彩钱a(chǎn)前診斷最好的手段，其他用于產(chǎn)前診斷的方法如測定絨毛膜標本酶(如ADA)活性等。 【治療】 1．一般治療 應(yīng)加強護理，有適當?shù)母綦x措施，注重營養(yǎng)，盡可能減少和防止感染，已合并感染時選用適當抗菌藥物治療。給予各種對癥治療，如WAS發(fā)生嚴重出血或血小板數(shù)特低時，可輸新鮮血小板；胸腺發(fā)育不全發(fā)生低鈣抽搐時，應(yīng)補充鈣劑、維生素D或甲狀旁腺激素。伴T細胞缺陷者，禁忌接種活疫苗或菌苗，以防發(fā)生嚴重感染。此外，應(yīng)加強家庭宣教以增強父母和患兒對抗疾病的信心，鼓勵經(jīng)治療后的患兒盡可能參加正常生活活動。 2．替代療法 針對免疫缺陷，補其所缺，可使免疫功能改善，但不持久。 (l)靜脈注射丙種球蛋白(1VIG)：主要含lgG（占90%以上），IgA、IgM含量不足1%。因此，治療指征僅限于低IgC血癥者�？贵w缺陷患兒經(jīng)IVIG治療后，可使癥狀完全緩解,獲得正常生長發(fā)育。劑量為每月1次靜脈注射l00～600mg/kg，持續(xù)終身。治療劑量應(yīng)個體化,以能控制感染為度。IgA缺乏癥患者因可產(chǎn)生抗IgA抗體而致過敏反應(yīng)，故丙種球蛋白制劑被視為禁忌。 (2)特異性血清免疫球蛋白(special immune serum globulins，SIG)：包括水痘帶狀皰疹、狂犬病、破傷風和乙型肝炎的SIG,用于預防高�；純骸� (3)新鮮血漿：血漿中不僅含IgG，還含有IgA、lgM、補體和其他免疫活性成分，適用于治療各類體液免疫缺陷病。劑量為l0～20ml/kg(小于2歲為10ml/kg)，每3～4周靜脈滴注1次。 (4)其他替代治療： 1)新鮮白細胞：用以治療吞噬細胞功能缺陷患兒伴嚴重感染，由于白細胞在體內(nèi)存活時間短暫，反復使用會發(fā)生不良免疫反應(yīng)，故僅用于嚴重感染時，而不作常規(guī)替代治療。 2)細胞因子治療：胸腺素( thymosis)用于治療某些T細胞缺陷，如胸腺發(fā)育不全、WAS、CVID等，僅有部分療效。轉(zhuǎn)移因子用于遲發(fā)皮膚過敏反應(yīng)陰性者，有一定效果。重組1L-2己有成功地用于SCID的報告；纖維連接蛋白治療嚴重感染伴纖維連接蛋白缺乏者；IFN-γ用于治療干擾素-γ受體缺陷病，但效果不肯定。 3)酶替代治療：腺苷脫氨酶(ADA)缺陷患兒可輸注紅細胞（內(nèi)含大量ADA）或牛ADA多聚乙二烯糖結(jié)合物肌注。 值得注意的是T細胞缺陷患兒,無論輸注新鮮全血、血漿、紅細胞或白細胞均須極其慎重。因上述制品中均含有T細胞,即使輸入極少量供體T細胞也會引起嚴重的移植物抗宿主反應(yīng)( graft-versus-host reaction，GVHR)。此反應(yīng)發(fā)生于輸注后5～20天，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾大、黃疸和腹瀉，甚至死于嚴重感染。如確需使用血制品時，最好使用庫血，并須先進行放射照射，劑量為20.0-30.OGy,以抑制供體T細胞在宿主內(nèi)增殖。供血者應(yīng)作巨細胞病毒包涵體(CMV)篩查。最好不作扁桃體、腺樣體摘除術(shù)，禁忌行脾切除術(shù)。 3.免疫重建 免疫重建是采用正常細胞或基因片段植入患兒體內(nèi)，使之發(fā)揮其免疫功能，以持久地糾正免疫缺陷病。按免疫缺陷類型不同，可分別移植含有造血干細胞的胎肝、骨髓或臍血；含有淋巴干細胞及能產(chǎn)生產(chǎn)胸腺激素的胸腺組織。 （1）干細胞移植： 1)骨髓移植(BMT)：骨髓含有豐富的造血干細胞，故骨髓移植可重建患兒T、B細胞和單核/巨噬細胞功能。移植前需作組織配型，HLA-D匹配尤為重要。半合子骨髓移植者需同時使用免疫抑制劑，以減少移植物受到宿主排斥或GVHR。采用單克隆抗體、E-花環(huán)形成和通過分裂原吸附柱等方法排除供體骨髓中的T細胞后，再行移植可減少GVHR的發(fā)生。目前，已有超過1000例原發(fā)性免疫缺陷病患兒接受了BMT。 2)臍血干細胞移植：臍血富含造血干細胞，可作為免疫重建的干細胞重要來源。臍血干細胞移植后GVHR較接受無點供體配型骨髓(matched unrelated marrow donor，MUD)移植者為輕。 3)胎肝移植：胎肝亦含有較多造血干細胞，一些患兒接受肝肝移植后出現(xiàn)嵌臺體，表明移植成功。但其免疫重建的效果遠較骨髓移植差，故目前已很少使用。 4)外周血干細胞移植：目前尚處于實驗階段。 (2)胸腺組織移植：包括胎兒胸腺組織移植和胸腺上皮細胞移植，其療效不肯定，且約1/10接受胸腺移植的患者發(fā)生淋巴瘤，目前已較少使用。 4．基因治療 許多原發(fā)性免疫缺陷病的突變基因已被克隆，其突變位點已經(jīng)確立。這給基因治療打下了基礎(chǔ)：將正常的目的基因片段整合到患兒干細胞基因組內(nèi)，這些被目的基因轉(zhuǎn)化的細胞經(jīng)有絲分裂，使轉(zhuǎn)化的基因片段能在患兒體內(nèi)復制而持續(xù)存在。基因治療原發(fā)性免疫缺陷病嘗試已經(jīng)歷多年，取得一定成效，但總的來說尚處于探索和臨床驗證階段。 【預防】做好遺傳咨詢，檢出致病基因攜帶者，并給予遺傳學指導。對曾生育過X連鎖遺傳免疫缺陷病患兒的孕婦，應(yīng)作產(chǎn)前診斷，以確定胎兒性別和決定是否終止妊娠。這些預防措施對于降低本病的發(fā)病率有一定作用。
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