一、概述 正常的止血、凝血機(jī)制包括血管收縮、血小板凝集和血液凝固，其中任何一項(xiàng)發(fā)生異常，都可造成臨床上的出血傾向。 【正常止血和凝血機(jī)制】正常止血、凝血過程中血管壁、血小板和凝血因子三者的作用是密切相關(guān)的，一般可分為兩大步驟： 1．血管收縮與血小板的作用 組織受傷后，該處血管，尤其是小靜脈和毛細(xì)血管由于交感神經(jīng)的軸突反射作用，發(fā)生反應(yīng)性收縮，歷時(shí)15～30秒，使血管腔變窄，血流減慢或停止。由于血管內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮下的膠原纖維暴露，血小板黏附于其上，釋放5-羥色胺、二磷酸腺苷(ADP)等物質(zhì)，使血管進(jìn)一步收縮，可達(dá)30分鐘之久。同時(shí)血小板解體釋放ADP使血小板聚集，形成白色血栓，起到機(jī)械堵塞傷口的作用，但這種止血作用并不牢固。 2.血液凝固 是止血的重要因素。血液凝固是一系列凝血因子的連鎖反應(yīng)，其凝血過程一般分為三個(gè)階段：①活性凝血活酶形成；②凝血酶形成；③纖維蛋白形成。此凝血過程中任何一個(gè)凝血因子的減少或缺乏，都可以使血液凝固發(fā)生障礙，以致出血或滲血不止。 正常情況下，尚有抗凝血物質(zhì)以維持動(dòng)態(tài)平衡。在纖維蛋白溶酶（血漿素）的作用下，纖維蛋白可分解纖維蛋白降解產(chǎn)物( FDP)，以保持纖維蛋白形成和降解的動(dòng)態(tài)平衡。纖維蛋白降解增強(qiáng)可導(dǎo)致出血。 【分類】根據(jù)出血的原因與發(fā)病機(jī)制，可將出血性疾病分3大類，即：①血管因素；③血小板因素；③凝血因子因素。各類中都包含先天性和獲得性疾病。 【診斷】 1.病史和體格檢查 了解患者出血史至為重要，須注意以下幾方面： (l)出血類型：以皮膚及黏膜的瘀點(diǎn)、瘀斑為主，多提示血小板性或血管性出血，此類出血如有外傷誘發(fā)，可即刻出血，持續(xù)時(shí)間短。如以深部組織（肌肉、關(guān)節(jié)腔）出血為主，則提示凝血因子缺乏，常在外傷后緩慢發(fā)生，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。 (2)出血誘因：有藥物接觸史，多提示血小板性；如輕傷后出血不止，多為凝血因子障礙。 (3)家族史：因遺傳性出血疾病常有一定遺傳方式，應(yīng)詢問祖父母，父母及兄弟姐妹以及外祖父母、舅父有無類似病史及出血史。 (4)體格檢查：觀察出血的形態(tài)與分布，是否對(duì)稱，平坦或高出皮表。有無肌肉出血或關(guān)節(jié)腔出血，有無全身性疾病表現(xiàn)。 2．實(shí)驗(yàn)室檢查 常用的幾種出凝血檢查及其意義如下： (1)血小板計(jì)數(shù)：血小板<1OO×lO9/L為減少，>500×109/L為增多。一般血小板低于50×109/L時(shí)則可見自發(fā)性出血，低于20×109/L則發(fā)生明顯出血，低于10×109/L則出血嚴(yán)重。血小板特別高時(shí)易于發(fā)生血栓，也可引起出血。 (2)出血時(shí)間：正常為1～3分鐘，1分鐘以上為延長(zhǎng)(Duke法)。出血時(shí)間與毛細(xì)血管收縮能力、血管內(nèi)皮細(xì)胞相互黏合功能、血小板數(shù)及其功能、VW因子、凝血酶原復(fù)合體、纖維蛋白原含量、局部皮膚彈性和受壓情況、針刺傷口深淺等有關(guān)。出血時(shí)間延長(zhǎng)見于原發(fā)和繼發(fā)血小板減少、血管性血友病、先天性纖維蛋白原缺乏癥、纖溶狀態(tài)及嚴(yán)重的V、Ⅷ、Ⅸ、X因子缺乏和遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥； (3)凝血時(shí)間（試管法）：是一種比較簡(jiǎn)單的測(cè)定血液中凝血因子活力的方法。正常值為5～ll分鐘；>15分鐘為延長(zhǎng)，提示凝血功能障礙。 (4)血塊收縮：本試驗(yàn)主要是檢測(cè)血小板的功能。正常人血塊1小時(shí)開始收縮，18～24小時(shí)收縮完全。血塊收縮不佳見于血小板減少或血小板無力癥、凝血酶或纖維蛋白形成重度減少等情況。 (5)束臂試驗(yàn)：本法測(cè)定毛細(xì)血管脆性和血小板功能。 (6)凝血酶原時(shí)問(PT)：是用于檢查凝血酶原V、VⅡ、X因子的一種方法。應(yīng)作正常人對(duì)照，比正常對(duì)照延長(zhǎng)3秒以上為異常，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)見于：先天性因子Ⅱ、V、Ⅶ、X減少或繼發(fā)性凝血酶原復(fù)合物減少、纖維蛋白原減少、血中抗凝物質(zhì)（如肝素等）增多，某些藥物或肝、腎疾病時(shí)也可見凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)： (7)復(fù)鈣時(shí)間（又稱血漿凝固時(shí)間）：其意義與凝血時(shí)間基本相同，但較敏感，易于觀察，可以重復(fù)。正常值為1.5～3分鐘，>4分鐘為延長(zhǎng)。 （8）凝血酶原消耗試驗(yàn)：通過測(cè)血清中剩余凝血酶原含量，檢查形成凝血活酶的各因子有無異常，包括V、Ⅷ、Ⅸ、Ｘ、Ⅺ、Ⅻ因子和血小板第3因子。其中任何因子缺乏時(shí)，凝血活酶生成不良，血清剩余凝血酶原多，凝血酶原消耗試驗(yàn)時(shí)間縮短，比同時(shí)正常人對(duì)照相差40%有意義。在血友病、原發(fā)性或繼發(fā)性血小板減少性紫癜、血小板無力癥時(shí)本試驗(yàn)時(shí)間縮短，高凝狀態(tài)和血栓性疾病時(shí)延長(zhǎng)。 (9)白陶土部分凝血活酶時(shí)間(KPTT)：用于檢查內(nèi)源性凝血系統(tǒng)所有凝血因子，特別是Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子。本試驗(yàn)延長(zhǎng)見于因子I、Ⅱ、Ｖ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ減少以及肝素等抗凝物質(zhì)增多時(shí)；縮短見于DIC高凝狀態(tài)，因子Ⅷ或因子Ｖ增多。 (10)凝血活酶生成試驗(yàn)(TGT)：比凝血酶原消耗試驗(yàn)更加敏感，能測(cè)出輕型血友病。 患者標(biāo)本比正常對(duì)照延長(zhǎng)5秒以上為異常,應(yīng)用患者標(biāo)本與正常人標(biāo)本進(jìn)行各種組合試驗(yàn),即可確定缺乏何種凝血因子。 (ll)血小板黏附試驗(yàn)：可以檢測(cè)血小板止血最初階段的功能。黏附率減低見于血管性血友病（血漿中VW因子缺乏）、巨大血小板綜合征（血小板膜上缺乏VW因子受體）、血小板無力癥、血小板貯存池病等。 (12)血小板聚集試驗(yàn)。 【治療原則】 1．病因治療 對(duì)獲得性出血性疾病，必須針對(duì)病因,進(jìn)行積極治療。 2.輸血及血液成分補(bǔ)充治療 在病情危重或需手術(shù)時(shí)，應(yīng)在短期內(nèi)積極大量補(bǔ)充。 3.選擇止血藥物 必須針時(shí)性強(qiáng)。 二、特發(fā)性血小板減少性紫癜 特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)又稱自身免疫性(autoimmune)特發(fā)性血小板減少性紫癜，是小兒最常見的出血性疾病。其主要臨床特點(diǎn)是：皮膚、黏膜自發(fā)性出血、血小板減少、出血時(shí)間延長(zhǎng)和血塊收縮不良，骨髓巨核細(xì)胞發(fā)育受到抑制。 【病因與發(fā)病機(jī)制】ITP患兒在發(fā)病前1～4周常有病毒感染史，多為上呼吸道感染。這些感染的病毒包括麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒、EB病毒、肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒及HIV; EB病毒相關(guān)的ITP常病程短，而HIV相關(guān)的ITP則呈慢性。還有約1%的病例是在注射了活疫苗后發(fā)病。 研究認(rèn)為病毒感染不是導(dǎo)致血小板減少的直接原因，部分兒童在病毒感染后產(chǎn)生抗自身血小板抗體，結(jié)合了抗體的血小板被脾臟巨噬細(xì)胞的Fc受體識(shí)別，被吞噬和破壞，使血小板的壽命縮短，導(dǎo)致血小板數(shù)量減少。另外，部分患者血清中血小板相關(guān)抗體( PAlgG)含量多增高，且急性型比慢性型增加更為明顯；PAlgG的含量與血小板數(shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步的研究顯示，血小板和巨核細(xì)胞有共同抗原性，抗血小板抗體同樣作用于骨髓中巨核細(xì)胞，導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙，巨核細(xì)胞生成和釋放均受到嚴(yán)重影響，使血小板進(jìn)一步減少。 脾臟是破壞血小板的主要器官，其次是肝臟。正常情況下，75%的血小板在脾、肝中被破壞和清除。脾臟也是產(chǎn)生抗血小板抗體的主要器官。 【臨床表現(xiàn)】本病見于小兒各年齡時(shí)期，多見于l～5歲小兒，男女發(fā)病數(shù)無差異，春季發(fā)病數(shù)較高。急性型患兒于發(fā)病前l～4周常有急性病毒感染史，如上呼吸道感染、流行性腮腺炎、水痘、風(fēng)疹、麻疹、傳染性單核細(xì)胞增多癥等，偶見于接種麻疹減毒活疫苗或接種結(jié)核菌素之后發(fā)生。大多數(shù)患兒出現(xiàn)皮疹前無任何癥狀，部分可有發(fā)熱。 患兒以自發(fā)性皮膚和黏膜出血為突出表現(xiàn)。多表現(xiàn)為針尖大小的皮內(nèi)或皮下出血點(diǎn)，或?yàn)轲霭吆妥像埃贁?shù)有皮膚血腫；皮疹分布不均，常以四肢較多，在易于碰撞的部位更多見。鼻出血或齒齦出血常伴隨皮疹出現(xiàn)或是起病時(shí)的突出表現(xiàn)；胃腸道出血少見，偶見肉眼血尿。青春期女性患者可有月經(jīng)過多。少數(shù)患者可有結(jié)膜下和視網(wǎng)膜出血。顱內(nèi)出血少見，發(fā)生率約1%，但一旦發(fā)生，則預(yù)后不良。出血嚴(yán)重者可致貧血。肝、脾、淋巴結(jié)一般不腫大。 大約70%～8O%的患兒于急性發(fā)病后1～6個(gè)月內(nèi)痊愈，20%～30%的患兒呈慢性病程；病死率約為0.5%～1%，主要致死原因?yàn)轱B內(nèi)出血。lTP病程超過6個(gè)月則定義為慢性ITP。 慢性lTP多見于學(xué)齡期及學(xué)齡期后的兒童，男女發(fā)病數(shù)比例為1:3。常起病隱匿和緩慢，出血癥狀較急性輕，主要為皮膚黏膜出血，可有持續(xù)出血或反復(fù)發(fā)作出血，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。病程呈發(fā)作和間歇緩解交替出現(xiàn)，間歇期長(zhǎng)短不一，可數(shù)周至數(shù)年，間歇 期可無出血或僅有輕度鼻出血。約30%的患兒于發(fā)病數(shù)年后可自然緩解。反復(fù)發(fā)作者脾臟可有輕度腫大。 【實(shí)驗(yàn)室檢查】 1.外周血象 血小板計(jì)數(shù)<1OO×lO9/L，出血輕重與血小板數(shù)多少有關(guān)。血小板<5O×lO9/L時(shí)可見自發(fā)性出血，<2O×lO9/L時(shí)出血明顯，<1O×lO9/L時(shí)出血嚴(yán)重。慢性型者可見血小板大小不等，染色較淺。失血較多時(shí)可致貧血，白細(xì)胞數(shù)正常。出血時(shí)間延長(zhǎng)，凝血時(shí)間正常，血塊收縮不良。血清凝血酶原消耗不良。 2.骨髓象 為了確診此病并排除白血病和再生障礙性貧血時(shí)需要進(jìn)行骨髓檢查。急性ITP骨髓巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常，慢性ITP骨髓巨核細(xì)胞顯著增多。幼稚巨核細(xì)胞增多，核分葉減少，核-漿發(fā)育不平衡，產(chǎn)生血小板的巨核細(xì)胞明顯減少，其胞漿中有空泡形成、顆粒減少和胞漿量少等現(xiàn)象。 3．血小板抗體測(cè)定 主要是PAlgG增高，但PAlgG增高并非lTP的特異性改變，其他免疫性疾病亦可增高；如同時(shí)檢測(cè)PAlgM和PAlgA,以及測(cè)定結(jié)合在血小板表面的糖蛋白、血小板內(nèi)的抗GPⅡb/Ⅲa自身抗體和GPIb/Ⅸ自身抗體等可提高臨床診斷的敏感性和特異性。 【診斷與鑒別診斷】臨床以皮膚黏膜出血為主要表現(xiàn)；無明顯肝、脾及淋巴結(jié)腫大；反復(fù)查血小板計(jì)數(shù)<1OO×lO9/L;骨髓巨核細(xì)胞分類中以成熟未釋放血小板的巨核細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞總數(shù)增加或正常；血清中檢出抗血小板抗體(PAlgG、M及A)；以上表現(xiàn)并排除其他引起血小板減少的疾病即可診斷。 診斷ITP后，通過治療、隨訪和觀察，根據(jù)病程長(zhǎng)短對(duì)ITP做出分型診斷：≤6個(gè)月為急性型，>6個(gè)月為慢性型。 ITP還需與下列疾病相鑒別： 1.急性白血病 外周血白細(xì)胞不增高的急性白血病易與ITP相混淆，常有肝、脾和淋巴結(jié)腫大，通過血涂片和骨髓檢查發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞即可確診并鑒別。 2.再生障礙性貧血 患者表現(xiàn)與ITP合并貧血者相似。但再障時(shí)貧血較重，外周血中性粒細(xì)胞數(shù)減少，骨髓造血功能減低，巨核細(xì)胞減少有助于診斷。 3．Wiskott-Aldrich綜合征是一種X-連鎖隱性遺傳的免疫缺陷性疾病，除有血小板減少和出血的表現(xiàn)外，常合并濕疹、易感染、血小板體積減小，常伴有免疫功能紊亂。 4．過敏性紫癜 為出血性斑丘疹，對(duì)稱分布，多見于下肢和臀部，但血小板數(shù)正常，易于鑒別。 5．其他繼發(fā)性血小板減少性紫癜 嚴(yán)重細(xì)菌感染和病毒血癥均可引起血小板減少，化學(xué)藥物、脾功能亢進(jìn)、部分自身免疫性疾�。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）、惡性腫瘤侵犯骨髓和某些溶血性貧血等均可導(dǎo)致血小板減少，應(yīng)注意鑒別。 【治療】ITP是一種呈良性過程的出血性疾病，多數(shù)新發(fā)急性ITP都可能自限，因此對(duì)于輕微臨床程度的ITP患者，重要的是宣教，防止外傷加重出血，隨訪觀察，不需要藥物治療，這是花費(fèi)最小、副作用最小的一種重要的治療策略。臨床程度中、重度以上，血小板<5O×lO9/L （常<2O×lO9/L）時(shí)，需要給予藥物治療，以使血小板數(shù)量盡快恢復(fù)到2O×lO9/L以上。 1.一般治療 在急性出血期間盡量減少活動(dòng)，避免外傷，明顯出血時(shí)應(yīng)臥床休息。應(yīng)積極預(yù)防及控制感染，避免服用影響血小板功能的藥物（如阿詞匹林等）。 2.糖皮質(zhì)激素 其主要藥理作用是：降低毛細(xì)血管通透性；抑制血小板抗體產(chǎn)生；抑制單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞有抗體吸附的血小板。常用潑尼松，劑量為每日1.5～2mg/kg(或每日1～4mg/kg)，分3次口服；療程2～3周,一般不超過4周。出血嚴(yán)重者可用沖擊療法： 地塞米松每日0 .5～2mg/kg，或甲潑尼龍每日15～30mg/kg,靜脈滴注，連用3天，癥狀緩解后改潑尼松口服。用藥至血小板數(shù)回升至接近正常水平即可逐漸減量，療程一般不超過4周。停藥后如有復(fù)發(fā)，可再用潑尼松治療。 3.大劑量靜脈丙種球蛋白 其主要作用是：①封閉巨噬細(xì)胞受體，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的結(jié)合與吞噬，從而干擾單核-巨噬細(xì)胞吞噬血小板的作用；②在血小板上形成保護(hù)膜抑制血漿中的IgG或免疫復(fù)合物與血小板結(jié)合，從而使血小板避免被吞噬細(xì)胞所破壞；③抑制自身免疫反應(yīng)，使抗血小板抗體減少。單獨(dú)應(yīng)用大劑量靜脈丙種球蛋白的升血小板效果與激素相似，常用劑量為每日0.4g/kg，連續(xù)5天靜脈滴注；或每次1g/kg靜脈滴注，必要時(shí)次日可再用1次，以后每3～4周1次；副作用少，偶有過敏反應(yīng)。 4.血小板輸注 因患兒血循環(huán)中含有大量抗血小板抗體,輸入血小板很快被破壞，故通常不主張輸血小板；只有在發(fā)生顱內(nèi)出血或急性內(nèi)臟大出血、危及生命時(shí)才輸注血小板，并需同時(shí)予以大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，以減少輸入的血小板被破壞。 5.抗-D免疫球蛋白(anti-D-immunoglobulin)又稱抗Rh球蛋白,其作用機(jī)制尚未完全清楚，主要作用是封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的Fe受體。其升高血小板作用較激素和大劑量丙種球蛋白慢，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。常用劑量為每日25 ～50Ug/kg，靜脈注射，連用5天為1療程。主要副作用是輕度溶血性輸血反應(yīng)和Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。 6．脾切除和部分性脾栓塞術(shù) 脾切除有效率約為70%，但是伴隨嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)比較大。適應(yīng)證：①病程超過一年，血小板持續(xù)<5O×lO9/L（尤其是<2O×lO9/L），有較嚴(yán)重的出血癥狀，內(nèi)科治療效果不好者，手術(shù)宜在6歲以后進(jìn)行；②危及生命的嚴(yán)重出血（如：顱內(nèi)出血），輸注血小板、大劑量靜脈丙種球蛋白及激素治療都不能使血小板盡快上升時(shí)。常規(guī)術(shù)前防止感染準(zhǔn)備。 部分性脾栓塞術(shù)是通過介入插導(dǎo)管至脾門部栓塞脾動(dòng)脈，阻斷脾臟外周皮質(zhì)的供血?jiǎng)用}，保留脾臟中心部的髓質(zhì)供血?jiǎng)用}，使脾臟皮質(zhì)缺血、壞死、液化并逐漸吸收，達(dá)到部分切除脾臟之目的。由于保留了脾臟的髓質(zhì)即保留了脾臟的免疫功能，尤適用于兒童期激素治療無效的ITP。 7.免疫抑制劑 慢性ITP患者經(jīng)上述藥物治療無效、復(fù)發(fā)或難治時(shí)，可以考慮使用免疫抑制劑。如長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素等，單藥或聯(lián)合化療。免疫抑制劑的副作用較多，應(yīng)用過程中應(yīng)密切觀察。 8.其他 達(dá)那唑( danazol)是一種合成的雄性激素，對(duì)部分病例有效；干擾素-α2b對(duì)部分頑固病例有效。 三、血友病 血友病( hemophilia)是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括：①血友病A即因子Ⅷ(又稱抗血友病球蛋白，AHG)缺乏癥；②血友病B即因子Ⅸ(又稱血漿凝血活酶成分，PTC)缺乏癥；③血友病C即因子Ⅺ(又稱血漿凝血活酶前質(zhì)，PTA)缺乏癥。其發(fā)病率為5／10萬～10／lO萬，以血友病A較為常見，血友病B次之，血友病C罕見。其共同特點(diǎn)為終生在輕微損傷后發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間出血。 【病因和發(fā)病機(jī)制】血友病A和B為X-連鎖隱性遺傳，由女性傳遞、男性發(fā)病。血友病C為常染色體不完全性隱性遺傳，男女均可發(fā)病或傳遞疾病。 因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏都可使凝血過程的第一階段中的凝血活酶生成減少，引起血液凝固障礙，導(dǎo)致出血傾向。因子Ⅷ是血漿中的大分子復(fù)合物(其抗原為Ⅷ：Ag，功能部分稱為Ⅷ：C)，它與血管假性血友病因子( von willebrand factor，vWF)以非共價(jià)形式結(jié)合成復(fù)合物存在于血漿中。血友病A患者血漿中Ⅷ：Ag并不缺乏，只是Ⅷ促凝活性部分缺乏，10%～15%是由于功能不良。巳知控制Ⅷ：C的遺傳基因位點(diǎn)在X染色體長(zhǎng)臂二區(qū)5～8帶。 因子Ⅸ是一種由肝臟合成的糖蛋白，在其合成過程中需要維生素K的參與。因子Ⅺ也是在肝臟內(nèi)合成，在體外儲(chǔ)存時(shí)其活性穩(wěn)定，故給本病患者輸適量?jī)?chǔ)存血漿即可補(bǔ)充因子Ⅺ。 【臨床表現(xiàn)】血友病A和B大多在2歲時(shí)發(fā)病，亦可在新生兒期即發(fā)�。�90%血友病A患者有家族史，同一家族患者中，因子Ⅷ缺乏程度大致相同。出血是本組疾病的主要表現(xiàn)，終身于輕微損傷或小手術(shù)后有長(zhǎng)時(shí)間出血的傾向，但血友病C的出血癥狀一般較輕。主要出血表現(xiàn)如下所述。 1．皮膚、黏膜出血 由于皮下組織、口腔、齒齦黏膜易于受傷，為出血好發(fā)部位，但少見皮膚出血點(diǎn)。幼兒亦常見于頭部碰撞后出血和血腫形成。 2.肌肉出血和血腫 重型血友病A常發(fā)生肌肉出血和血腫，多發(fā)生在創(chuàng)傷或活動(dòng)過久后，多見于用力的肌群。血腫在外力之后并不是即刻明顯，常由血液緩慢滲透而逐漸明顯；出血較久處顏色為棕黃色，局部稍硬，在其間可觸及硬核。深部肌肉出血時(shí)可形成血腫，導(dǎo)致局部腫痛和活動(dòng)受限；由于壓迫可引起局部缺血性損傷和纖維變性，在前臂可引起手?jǐn)伩s，小腿可引起跟腱縮短，腰肌痙攣可引起下腹部疼痛；血腫壓迫還可導(dǎo)致受壓神經(jīng)支配區(qū)域感覺障礙和肌肉萎縮；頸部血腫可引起上呼吸道梗阻，導(dǎo)致呼吸困難，甚至窒息死亡。 3.關(guān)節(jié)積血 是血友病最具有特征性的臨床表現(xiàn)之一，多見于膝關(guān)節(jié)，其次為踝、髖、肘、肩關(guān)節(jié)等處。關(guān)節(jié)出血可以分為3期：①急性期：關(guān)節(jié)腔內(nèi)及周圍組織出血，引起局部紅、腫、熱、痛和功能障礙。由于肌肉痙攣，關(guān)節(jié)多處于屈曲位置。②關(guān)節(jié)炎期：因反復(fù)出血、血液不能完全被吸收，刺激關(guān)節(jié)組織，形成慢性受癥，滑膜增厚。③后期：關(guān)節(jié)纖維化、強(qiáng)硬、畸形、肌肉萎縮、骨質(zhì)破壞，導(dǎo)致功能喪失。膝關(guān)節(jié)反復(fù)出血，常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脫位，形成特征性的血友病步態(tài)。 4.創(chuàng)傷或手術(shù)后出血 不同程度的創(chuàng)傷、小手術(shù)，如拔牙、扁桃體摘除、膿腫切開、肌內(nèi)注射或針灸等，都可以引起相應(yīng)部位嚴(yán)重的出血，不易止住。 5.其他部位的出血 如鼻出血、咯血、嘔血、黑便、血便和血尿等；也可發(fā)生顱內(nèi)出血，是最常見的致死原因之一。 血友病A的臨床表現(xiàn)輕重程度與Ⅷ：C活性密切相關(guān)，因此根據(jù)其活性和臨床表現(xiàn)將血友病A分為重型、中型及輕型。了解其相互關(guān)系，對(duì)于判斷病情輕重，指導(dǎo)治療有重要幫助。 血友病A的臨床類型及相應(yīng)表現(xiàn) 嚴(yán)重程度 VⅢC(%) 臨床表現(xiàn) 重型 0～1 自發(fā)性出血，關(guān)節(jié)肌肉出血，新生兒期發(fā)病 中型 2～5 創(chuàng)傷后出血嚴(yán)重，偶自發(fā)性出血 輕型 6～25 拔牙、手術(shù)出血不止，于年長(zhǎng)兒及成人仍不能診斷 亞臨床型 26～45 重傷、手術(shù)后中度出血 血友病B的出血癥狀與血友病A相似，絕大多數(shù)患者為輕型，因此出血癥狀較輕。血友病C較為少見，雜合子患兒無出血癥狀，只有純合子才有出血傾向。出血多發(fā)生于外傷或手術(shù)后，自發(fā)性出血少見�；純旱某鲅潭扰c因子Ⅺ的活性高低并不相關(guān)，有些患兒的因子Ⅺ活性雖>20%，卻可有嚴(yán)重出血。本病患兒常合并V、VⅡ等其他因子缺乏。 【實(shí)驗(yàn)室檢查】 1．血友病A、B和C實(shí)驗(yàn)室檢查的共同特點(diǎn) ①凝血時(shí)間延長(zhǎng)（輕型者正常）；②凝血酶原消耗不良；③活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，④凝血活酶生成試驗(yàn)異常。出血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和血小板正常。 2．當(dāng)凝血酶原消耗試驗(yàn)和凝血活酶生成試驗(yàn)異常時(shí)，為了進(jìn)一步鑒別三種血友病，可作糾正試驗(yàn)，其原理為：正常血漿經(jīng)硫酸鋇吸附后尚含有因子Ⅷ和Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ；據(jù)此，如患者凝血酶原消耗時(shí)間和凝血活酶生成時(shí)間被硫酸鋇吸附后的正常血漿所糾正，而不被正常血清糾正，則為血友病A；如以上兩試驗(yàn)被正常血清所糾正而不被經(jīng)硫酸鋇吸附的正常血漿糾正，則為血友病B；若以上兩試驗(yàn)可被正常血清和硫酸鋇吸附正常血漿所糾正，則為血友病C。 血友病A、B和C凝血糾正試驗(yàn) 患者血漿加入 血友病A 血友病B 血友病C 正常血漿 糾正 糾正 糾正 正常血清 不能糾正 糾正 糾正 正常人硫酸鋇血漿 糾正 不能糾正 糾正 0 3.用免疫學(xué)方法測(cè)定因子Ⅷ：C、因子Ⅸ：C的活性，對(duì)血友病A或血友病B有確診意義。正常新鮮血漿所含因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C平均活性均為lU/ml（以100%表示），根據(jù)因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C活性水平的高低，將血友病A或血友病B分為重型(≤1%)、中型(2%～5%)，輕型(>6%～25%)及亞臨床型(>26%～45%)四種臨床類型。 4.基因診斷 利用分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)血友病患者基因突變位點(diǎn)和形式，并可于產(chǎn)前進(jìn)行胎兒基因診斷。 【診斷和鑒別診斷】 1．診斷 需要注意以下特征：①男孩反復(fù)發(fā)生出血或外傷后出血不止；②親兄弟或母系家族中男性有類似出血史；③臨床表現(xiàn)為皮下血腫、肌肉血腫，關(guān)節(jié)出血；④確診依賴于實(shí)驗(yàn)室出凝血檢查。 2.鑒別診斷 血友病須與以下疾病進(jìn)行鑒別： (l)血管性血友�。阂彩沁z傳性出血性疾病，有因子Ⅷ活性減低、凝血時(shí)間延長(zhǎng)；但是屬于常染色體顯性遺傳，男女均可發(fā)病，且有出血時(shí)間延長(zhǎng)、阿司匹林耐量試驗(yàn)陽(yáng)性、血小板黏附率降低、血小板對(duì)瑞斯托霉素?zé)o凝集反應(yīng)、血漿Ⅷ：C減少或正常、血漿vWF減少或缺乏。 (2)凝血酶原復(fù)合體（包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子）減低癥：有類似于血友病A的出血癥狀和凝血時(shí)間延長(zhǎng)，但有凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，多數(shù)患者維生素K治療有效。 (3)血小板減少性紫癜或血小板功能異常：都以皮膚自發(fā)性瘀點(diǎn)、瘀斑為主要表現(xiàn)，但是可有血小板減少或功能不良的表現(xiàn)，且出血時(shí)間延長(zhǎng)，凝血時(shí)間正常。 【預(yù)后和治療】本組疾病尚無根治療法。血液病A發(fā)病年齡越早預(yù)后越差；主要死亡原因是意外損傷，其次為手術(shù)后失血；器官內(nèi)出血或顱內(nèi)出血也是死亡危險(xiǎn)因素。 1.預(yù)防出血 自幼養(yǎng)成安靜生活習(xí)慣，以減少和避免外傷出血，盡可能避免肌內(nèi)注射，如因患外科疾病需作手術(shù)治療，應(yīng)注意在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后補(bǔ)充所缺乏的凝血因子。 2.局部止血 對(duì)表面創(chuàng)傷、鼻或口腔出血可局部壓迫止血，或用纖維蛋白泡沫、明膠海綿蘸組織凝血活酶或凝血酶敷于傷口處。早期關(guān)節(jié)出血者，宜臥床休息，并用夾板固定肢體，放于功能位置；亦可用局部冷敷，并用彈力繃帶纏扎。關(guān)節(jié)出血停止、腫痛消失時(shí)，可作適當(dāng)體療，以防止關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形可用手術(shù)矯形治療。 3.替代療法 目的是將患者所缺乏的因子提高到止血水平，以治療或預(yù)防出血。 (l)因子Ⅷ和因子Ⅸ制劑：傳統(tǒng)多用人血漿凍干濃縮制劑；一些用新技術(shù)提取并經(jīng)消毒處理的高純度因子Ⅷ和因子Ⅸ目前已完全取代了傳統(tǒng)的制劑，增加了治療的安全性；為防止經(jīng)血傳播疾病，如艾滋病、乙型和丙型肝炎等，近年臨床上已開始應(yīng)用基因重組人因子Ⅷ和因子Ⅸ制劑。 因子Ⅷ的半衰期為8～12小時(shí)，需每12小時(shí)輸注1次，每輸入lU/kg可提高血漿因子Ⅷ活性約2%。因子Ⅸ的半衰期為18～24小時(shí)，常24小時(shí)輸注1次，每輸入lU/kg可提高血漿因子Ⅸ活性約1%。 約5%～25%血友病A患者經(jīng)反復(fù)因子Ⅷ替代治療后，血漿中含出現(xiàn)抗因子Ⅷ抗體，再輸注常規(guī)劑量因子Ⅷ后效果不好，可以采取增加因子Ⅶ劑量、活化因子Ⅶ(Ⅶa)或活化凝血酶原復(fù)合物、大劑量丙種球蛋白靜脈輸注和使用免疫抑制劑等措施。 (2)冷沉淀物：系從冰凍新鮮血漿中分出，各地中心血站的濃度和用量不一，用前應(yīng)詳細(xì)咨詢。國(guó)產(chǎn)冷沉淀割劑通常由200ml血漿制成，每袋容量為20ml，含因子Ⅷ和因子XⅢ各80～l00U、纖維蛋白原200mg、一定量的vWF及其他沉淀物。用于血友病A和血管性血友病( vWD)等的治療,要求與受血者ABO血型相同或相容。 (3)凝血酶原復(fù)合物：含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X,可用于血友病B的治療。 (4)輸血漿或新鮮全血：血友病A患者需要輸注新鮮血漿或新鮮冰凍血漿時(shí)，按1ml血漿含因子Ⅷ1U計(jì)算；血友病B患者可輸注儲(chǔ)存5天以內(nèi)血漿，一次輸入量不宜過多，以每次1Oml/kg為宜。無條件時(shí)，可輸給6小時(shí)內(nèi)采集的全血，每次1Oml/kg，可提高患者血中因子Ⅷ活性10%。輸血的療效只能維持2天左右，僅適用于輕癥患兒。 因子替代療法的副作用主要有過敏、發(fā)熱、溶血反應(yīng)、彌散性血管內(nèi)凝血、感染病毒性疾病等；大量反復(fù)應(yīng)用者可出現(xiàn)肺水腫。 4．藥物治療 (l)1-脫氧-8-精氨酸加壓素( DDAVP)：有提高血漿內(nèi)因子Ⅷ活性和抗利尿作用，常用于治療輕型血友病A患者，可減輕其出血癥狀；劑量為0.2～0.3ug/kg,溶于20ml生理鹽水中緩慢靜注,此藥能激活纖溶系統(tǒng)，故需與6-氨基己酸或氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸）聯(lián)用，如用滴鼻劑(1OOug/ml),每次滴0.25ml，作用相同。 (2)性激素：雄性化激素達(dá)那唑( danazol)和女性避孕藥復(fù)方炔諾酮均有減少血友病A患者的出血作用，但其療效均遜于替代療法。 5.基因治療 正在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床前期驗(yàn)證。 【預(yù)防】根據(jù)本組疾病的遺傳方式,應(yīng)對(duì)患者的家族成員進(jìn)行篩查，以確定可能的其他患者和攜帶者，通過遺傳咨詢，使他們了解遺傳規(guī)律。運(yùn)用現(xiàn)代診斷技術(shù)對(duì)家族中的孕婦進(jìn)行基因分析和產(chǎn)前診斷，如確定胎兒為血發(fā)病,可及時(shí)終止妊娠。在醫(yī)師指導(dǎo)下，對(duì)血友病患兒進(jìn)行有計(jì)劃的家庭治療非常重要，尤其適合我國(guó)國(guó)情。除病情不穩(wěn)定和3歲以下嬰幼兒外，其他患者均可家庭治療�；颊呒捌浼覍賾�(yīng)接受本病相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，當(dāng)發(fā)生出血時(shí)，應(yīng)及時(shí)采取有效的治療；對(duì)于重癥患兒，亦可采取預(yù)防性治療以預(yù)防血腫形成和關(guān)節(jié)畸形。
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